PENTINGNYA EVALUASI KLINIS PADA WAKTU PENGEMBANGAN ALAT KESEHATAN

Usman Suwandi

Auditor dan trainer Medical Device Directive (MDD), ISO 13485, ISO 9001, ISO 14971.

1.   Pendahuluan

Evaluasi klinis didefinisikan sebagai penilaian dan analisis data klinis yang berhubungan dengan alat kesehatan untuk memverifikasi keselamatan klinis “clinical safety” dan kinerja alat kesehatan ketika digunakan seperti yang dikehendaki oleh produsen (ISO 13485:2016).

Sebagai aturan umum, dalam penggunaan alat kesehatan kondisi normal, konfirmasi kesesuaian terhadap persyaratan karakteristik dan kinerja alat kesehatan, dan evaluasi efek samping dan penerimaan rasio manfaat / risiko, berdasarkan pada data klinis atau evaluasi klinis.

Di dalam ISO 13485:2016 sub pasal “7.3.8 validasi desain dan pengembangan” menetapkan syarat sebagai berikut : 

•  Validasi desain dan pengembangan harus dilakukan sesuai dengan perencanaan yang ditetapkan dan didokumentasikan untuk memastikan bahwa produk yang dihasilkan mampu memenuhi syarat untuk aplikasi yang ditetapkan atau “intended use” yang ditetapkan.

• Organisasi harus mendokumentasikan rencana validasi yang meliputi metode, kriteria penerimaan dan jika sesuai, teknik statistik beserta alasan ukuran sampelnya.

•  Validasi desain harus dilakukan terhadap produk yang mewakili “representative”. Produk yang mewakili meliputi unit produksi awal, batch atau ekuivalennya. Alasan untuk pemilihan produk yang digunakan untuk validasi harus dicatat.

• Sebagai bagian validasi desain dan pengembangan, organisasi harus melakukan evaluasi klinis atau evaluasi kinerja alat kesehatan sesuai dengan syarat regulatory yang berlaku. Alat kesehatan yang digunakan untuk evaluasi klinis atau evaluasi kinerja tidak dianggap sebagai release untuk digunakan oleh pelanggan.

• Apabila tujuan penggunaan mensyaratkan bahwa alat kesehatan dikoneksikan dengan, atau mempunyai hubungan dengan, alat kesehatan lain, maka validasi harus meliputi konfirmasi bahwa syarat untuk aplikasi atau maksud penggunaan yang ditetapkan telah dipenuhi pada waktu disambungkan atau dihubungkan.

• Validasi harus lengkap sebelum release untuk penggunaan produk oleh pelanggan.

•  Catatan hasil dan kesimpulan validasi dan tindakan yang diperlukan harus disimpan.

Medical Device Directive / MDD juga menetapkan bahwa demonstrasi kesesuaian dengan persyaratan penting alat kesehatan harus menyertakan evaluasi klinis, yang dilakukan sesuai dengan Annex X - Directive 93/42 / EEC .

Kedalaman dan tingkat evaluasi klinis cukup fleksibel dan sesuai dengan sifat, “intended purpose”, dan risiko alat kesehatan yang bersangkutan.

Dengan tulisan ini, penulis berharap agar pembaca dapat memahami pentingnya evaluasi klinis pada tahap pengembangan alat kesehatan dan pentingnya memperbarui evaluasi klinis.

2.   Prinsip umum evaluasi klinis

2.1.  Apa maksud evaluasi klinis?

Evaluasi klinis merupakan prosedur berkelanjutan dengan metodologi yang dapat dipercaya untuk mengumpulkan, menilai dan menganalisis data klinis yang berkaitan dengan alat kesehatan dan menganalisis apakah ada bukti klinis yang cukup untuk mengkonfirmasi pemenuhan terhadap persyaratan penting yang relevan terhadap keselamatan dan kinerja ketika menggunakan alat kesehatan sesuai dengan instruksi penggunaan/ “instruction for use” dari produsen.

Dengan pengecualian di mana instruksi untuk penggunaan tidak diperlukan, maka pengumpulan, penilaian, dan analisis dilakukan dengan mempertimbangkan modalitas penggunaan yang diakui secara umum.

Persyaratan untuk evaluasi klinis berlaku untuk semua kelas alat kesehatan. Evaluasi harus sesuai dengan alat kesehatan yang sedang dievaluasi, “intended use”, dan sifat spesifiknya.

Manfaat dan risiko alat kesehatan perlu ditetapkan, misalnya mengenai sifat, probabilitas, luas, durasi, dan frekuensinya. Masalah utama yang sering dijumpai adalah ketepatan menentukan profil manfaat / risiko pada kelompok sasaran yang dimaksud dan indikasi medis, dan demonstrasi penerimaan terhadap profil tersebut berdasarkan pengetahuan terkini dalam bidang medis terkait.

Evaluasi klinis merupakan tanggung jawab produsen dan laporan evaluasi klinis merupakan elemen dokumentasi teknis Alat kesehatan. Evaluasi klinis dan hasilnya harus didokumentasikan. Dokumentasi ini harus dimasukkan dan / atau dirujuk ke dalam dokumentasi teknis alat kesehatan / “medical device file”.

Evaluasi klinis dan dokumentasinya perlu diperbarui secara aktif dengan data yang diperoleh dari pengawasan paska-pasar / “post market surveillance”. Jika tindak lanjut klinis paska-pasar/ “post market clinical follow-up” sebagai bagian dari rencana pengawasan paska-pasar alat kesehatan dianggap tidak perlu, maka harus ada justifikasi dan didokumentasikan dengan baik.

Jika demonstrasi kesesuaian terhadap persyaratan penting berdasarkan data klinis tidak dianggap tepat, maka justifikasi perlu diberikan berdasarkan output manajemen risiko dan dengan pertimbangan spesifik interaksi perangkat / tubuh, kinerja klinis yang dimaksudkan dan klaim produsen.

Evaluasi klinis harus mengikuti prosedur dengan metodologi yang dapat dipercaya dan umumnya berdasarkan:

a.   Evaluasi terhadap literatur ilmiah yang relevan yang saat ini tersedia terkait dengan keselamatan, kinerja, karakteristik desain, dan tujuan yang dimaksudkan dari alat kesehatan tersebut, di mana:

-    memperlihatkan kesetaraan alat kesehatan dengan alat kesehatan yang terkait, dan

-    data menunjukkan pemenuhan terhadap persyaratan esensial yang relevan.

b.     Atau evaluasi terhadap hasil investigasi klinis yang dilakukan.

c.     Atau evaluasi terhadap data klinis gabungan dari evaluasi literatur ilmiah dan investigasi klinis.

Evaluasi klinis untuk menunjukkan pemenuhan terhadap MDD,

-    Evaluasi klinis membahas persyaratan penting :

·   Annex 1 bagian 1, 2, 5 dari AIMDD (Active implant medical device directive), atau

·   Annex I bagian 1, 3, 6 dari MDD (Medical device directive);

-    Evaluasi harus mengikuti prosedur dengan metodologi dapat dipercaya, seperti dijelaskan dalam  Annex 7 - AIMDD atau Annex X – MDD

-   Apabila demonstrasi kesesuaian terhadap persyaratan penting berdasarkan data klinis tidak dianggap tepat, maka justifikasi harus diberikan. Justifikasi dicantumkan dalam laporan evaluasi klinis dengan isi sesuai dengan annex 7 bagian 1.5 dari AIMDD atau annex X bagian 1.1d MDD.

Evaluasi klinis untuk pemenuhan CE-Marking

Evaluasi klinis harus dilakukan untuk proses penilaian kesesuaian untuk CE Marking alat kesehatan. Tujuannya adalah untuk:

• mendokumentasikan bahwa ada bukti klinis yang cukup yang menunjukkan kesesuaian dengan persyaratan penting yang mencakup kinerja klinis dan keamanan klinis;

• mengidentifikasi aspek-aspek yang perlu ditangani secara sistematis selama pengawasan pasca-pasar / “post market surveillance”, misalnya dalam studi tindak lanjut klinis paska pasar/ “post market follow-up study” yang diperlukan berdasarkan MDD. Biasanya, aspek-aspek ini termasuk estimasi residu risiko dan ketidakpastian atau keraguan yang tidak terjawab (seperti komplikasi yang jarang terjadi, ketidakpastian mengenai kinerja jangka panjang, keamanan dalam penggunaan yang tersebar luas).

  

2.2  Kapan evaluasi klinis dilakukan dan mengapa itu penting?

Evaluasi klinis dilakukan sepanjang siklus hidup alat kesehatan, sebagai proses yang berkelanjutan.

Evaluasi klinis umumnya pertama kali dilakukan saat pengembangan Alat kesehatan untuk mengidentifikasi data yang perlu disediakan untuk akses ke pasar.

Evaluasi klinis diperlukan dan penting karena memastikan bahwa evaluasi keselamatan dan kinerja alat kesehatan didasarkan pada bukti klinis yang cukup di seluruh lifetime Alat kesehatan. Proses ini memungkinkan produsen untuk memberikan bukti klinis yang cukup untuk menunjukkan kesesuaian alat kesehatan dengan persyaratan penting selama masa pakainya.

Kesesuaian terhadap persyaratan penting apabila item-item berikut sesuai antara satu dengan yang lain:

• bahan informasi yang disediakan oleh produsen (pelabelan, petunjuk penggunaan, bahan promosi yang tersedia, termasuk dokumen yang menyertai)

•  evaluasi klinis (deskripsi alat kesehatan yang digunakan untuk evaluasi klinis, konten lain dari laporan evaluasi klinis)

• data klinis yang tersedia (seperti hasil Investigasi Klinis, publikasi, studi “Post Market Surveillance, dan lain lain.).

Evaluator perlu membahas item berikut dengan didukung cukup bukti klinis :

•  “intended purpose” dijelaskan dalam bahan informasi yang disediakan oleh produsen (termasuk untuk semua indikasi medis);

• kinerja klinis dan manfaat yang diuraikan dalam bahan informasi yang disediakan oleh produsen (termasuk, misalnya, klaim atas kinerja dan keamanan produk);

• langkah-langkah untuk menghindari risiko dan mitigasi risiko yang dijelaskan dalam bahan informasi yang disediakan oleh produsen (misalnya deklarasi residu risiko, kontraindikasi, tindakan pencegahan, peringatan, instruksi untuk mengelola situasi yang tidak diinginkan yang dapat diperkirakan sebelumnya);

• penggunaan alat kesehatan untuk “intended purpose” dan kesesuaian bahan informasi yang disediakan oleh produsen bagi “intended users” (termasuk, jika berlaku, untuk orang awam atau orang cacat/ difable);

•  instruksi untuk kelompok populasi target (misalnya, wanita hamil, populasi anak/ paediatric).

Evaluasi klinis dilakukan selama pengembangan alat kesehatan

Penelitian dan pengembangan premarket umumnya dipandu oleh evaluasi klinis dan manajemen risiko.

Biasanya, produsen melakukan evaluasi klinis untuk

•  menetapkan kebutuhan terhadap keselamatan dan kinerja klinis alat kesehatan;

• menetapkan kesetaraan / ekuivalensi dengan alat kesehatan yang ada;

•  melakukan validasi desain alat kesehatan yang sedang dikembangkan;

• melakukan analisis gap dan menentukan data apa saja yang masih perlu disediakan alat kesehatan yang sedang dievaluasi;

• untuk menentukan apakah diperlukan investigasi klinis;

 

2.3  Memperbarui evaluasi klinis

a. Frekuensi pembaruan

Produsen harus menetapkan dan memberikan justifikasi frekuensi perlunya evaluasi klinis diperbarui secara aktif. Untuk melakukannya, produsen perlu mempertimbangkan:

• apakah alat kesehatan mempunyai risiko signifikan (mis. Berdasarkan desain, bahan, komponen, invasif, prosedur klinis, lokasi anatomi berisiko tinggi, populasi target berisiko tinggi (misal Pediatri, lansia), keparahan penyakit / treatment challenge).

• apakah alat kesehatan sudah mapan/ “well established”, dengan mempertimbangkan: 

         o    inovasi;

o  perubahan yang relevan mengenai “clinical science”, ilmu material atau ilmu lain yang terkait dengan alat kesehatan yang sedang dievaluasi;

o    tingkat kepercayaan saat ini terhadap evaluasi kinerja klinis dan keamanan klinis alat kesehatan; produsen perlu mempertimbangkan

§  data yang tersedia dari investigasi klinis, studi PMCF, atau studi sistematis lainnya (termasuk jumlah alat kesehatan yang digunakan, apakah penggunaan itu mewakili penggunaan di pasar);

§  jumlah total alat kesehatan yang digunakan sejauh ini di pasar, dan tingkat pelaporan yang diharapkan di bawah sistem kewaspadaan/ “vigilance system”.

•  apakah ada risiko dan ketidakpastian atau keraguan yang tidak terjawab, dalam jangka menengah atau panjang, yang akan mempengaruhi frekuensi pembaruan.

•  perubahan desain atau perubahan pada prosedur pembuatan (jika ada).

Evaluasi klinis diperbarui secara aktif:

-    ketika produsen menerima informasi baru dari PMS yang berpotensi mengubah evaluasi saat ini;

-    jika tidak ada informasi tersebut diterima, maka

o    setidaknya setiap tahun jika alat kesehatan mempunyai risiko signifikan atau belum mapan; atau

o    setiap 2 hingga 5 tahun jika alat kesehatan diperkirakan tidak mempunyai risiko signifikan dan sudah mapan, tetapi justifikasi harus diberikan.

b. Pertimbangan umum untuk memperbarui evaluasi klinis

-    Produsen perlu menerapkan dan memelihara sistem “Post market surveillance” yang secara rutin memantau kinerja dan keamanan klinis alat kesehatan sebagai bagian dari sistem manajemen mutu.

•   Ruang lingkup dan sifat “post market surveillance” harus sesuai dengan alat kesehatan dan “intended purpose”.

• “Post market surveillance” secara teratur menyediakan data baru (misalnya Laporan keselamatan, hasil dari literatur yang diterbitkan, studi PMCF, dan data lain tentang penggunaan alat kesehatan). Data-data tersebut perlu dievaluasi untuk informasi yang berpotensi untuk mengubah profil risiko / manfaat, dan kinerja klinis serta keamanan klinis alat kesehatan. Data-data tersebut harus dimasukkan ke dalam proses evaluasi klinis pada waktu yang tepat.

Ketika memperbarui evaluasi klinis, evaluator harus memverifikasi:

• Profil manfaat / risiko, efek samping yang tidak diinginkan (apakah sebelumnya diketahui atau baru muncul) dan langkah-langkah mitigasi risiko masiho    Kompatibel dengan tingkat perlindungan kesehatan dan keamanan dan masih dapat diterima sesuai dengan pengetahuan saat ini;

o    Ditangani dengan benar melalui bahan informasi yang disediakan oleh produsen;

o    Ditangani dengan benar melalui rencana “post market sureveillance” saat ini;

•  Klaim oleh produsen saat ini masih sesuai justifikasi;

•  Klaim baru yang ingin digunakan oleh produsen telah dijustifikasi.

Ketika evaluasi klinis membutuhkan data dari kegiatan “post market surveillance”, maka ia juga memberikan informasi baru yang perlu dimasukkan ke dalam “post market surveillance” dan proses manajemen risiko. Evaluasi klinis oleh karena itu dapat menyebabkan perubahan pada dokumen manajemen risiko, instruksi untuk penggunaan (IFU) dan aktivitas “post market surveillance”.

Jika produsen menyimpulkan tidak ada bukti klinis yang memadai untuk dapat menyatakan kesesuaian dengan persyaratan penting, maka produsen perlu:

• berhenti melakukan penjualan sampai ada bukti klinis yang menyatakan kesesuaian, dan

• melakukan tindakan korektif dan preventif yang diperlukan.

2.4.  Bagaimana evaluasi klinis dilakukan?

Evaluasi klinis didasarkan pada analisis komprehensif dari data klinis sebelum dan sesudah pemasaran, yang tersedia yang relevan dengan tujuan alat kesehatan yang dimaksud/ “intended purpose”, termasuk data kinerja klinis dan data keamanan klinis.

Ada beberapa tahapan dalam melakukan evaluasi klinis:

·         Tahap 0: Menentukan ruang lingkup, merencanakan evaluasi klinis (juga disebut sebagai scoping

                dan perencanaan evaluasi klinis).

·         Tahap 1: Identifikasi data terkait.

·         Tahap 2: Menilai setiap set data, dalam hal validitas ilmiah, relevansi, dan bobotnya.

·         Tahap 3: Analisis data, dimana digunakan membuat kesimpulan

o    kepatuhan dengan persyaratan esensial mengenai kinerja dan keamanan alat kesehatan, termasuk profil manfaat / risikonya,

o    isi bahan informasi yang disediakan oleh produsen (termasuk label, instruksi penggunaan / “instruction for use”, materi promosi yang tersedia, termasuk dokumen yang menyertainya),

o    residu risiko dan ketidakpastian atau keraguan yang tidak terjawab (termasuk tentang komplikasi yang jarang terjadi, kinerja jangka panjang, keamanan dalam penggunaan yang luas), apakah ini dapat diterima, atau apakah mereka harus ditangani pada saat “Post Market Surveillance”.

·         Tahap 4: Finalisasi laporan evaluasi klinis

Laporan evaluasi klinis merangkum dan mengumpulkan evaluasi semua data klinis yang relevan yang didokumentasikan atau dirujuk di bagian lain dari dokumentasi teknis. Laporan evaluasi klinis dan data klinis yang relevan merupakan bukti klinis untuk penilaian kesesuaian.

2.5. Siapa yang harus melakukan evaluasi klinis?

Evaluasi klinis harus dilakukan oleh individu atau tim yang mempunyai kualifikasi.

Produsen harus mempertimbangkan aspek-aspek berikut dalam menetapkan kualifikasi evaluator:

•  Produsen menetapkan persyaratan bagi evaluator sesuai dengan sifat alat kesehatan yang sedang dievaluasi dan kinerja serta risiko klinisnya.

• ·Produsen harus dapat memberikan justifikasi untuk evaluator yang dipilih melalui referensi kualifikasi dan pengalaman mereka yang terdokumentasi, dan menyajikan pernyataan minat masing-masing evaluator.

•   Sebagai prinsip umum, evaluator harus memiliki pengetahuan tentang hal-hal berikut:

o     metodologi penelitian (termasuk desain investigasi klinis dan biostatistik);

o    manajemen informasi (mis. latar belakang ilmiah atau kualifikasi kepustakawanan; pengalaman dengan database yang relevan;

o    persyaratan peraturan; dan

o    penulisan medis (mis. pengalaman paska sarjana dalam sains yang relevan atau dalam kedokteran; pelatihan dan pengalaman dalam penulisan medis, tinjauan sistematis dan penilaian data klinis).

•  Sehubungan dengan alat kesehatan tertentu yang sedang dievaluasi, evaluator juga harus memiliki pengetahuan tentang:

o    teknologi alat kesehatan dan aplikasinya;

o    diagnosis dan manajemen kondisi yang dimaksudkan untuk didiagnosis atau dikelola dengan alat kesehatan, pengetahuan medis alternatif, standar dan teknologi treatment (mis. keahlian klinis spesialis mengenai spesialisasi medis yang relevan).

•  Evaluator harus memiliki setidaknya pelatihan dan pengalaman berikut dalam bidang yang relevan:

o gelar dari pendidikan tinggi di bidangnya dan 5 tahun pengalaman profesional yang terdokumentasi; atau

o    10 tahun pengalaman profesional yang didokumentasikan jika gelar bukan prasyarat untuk tugas yang diberikan.

Ada kemungkinan tingkat keahlian evaluator mungkin kurang atau berbeda; ini harus didokumentasikan dan dijustifikasi.

Bekasi, 14 Januari 2019.

Referensi:

-    Directive 93/42/EEC concerning medical devices

-    Directive 2007/47/EC

-    ISO 13485:2016 Medical Devices – QMS – Requirements for regulatory purposes

-    MEDDEV 2.7/1 revision 4 - clinical evaluation.