STERILISASI ETILEN OXIDA – DEFINISI PRODUK

Usman Suwandi

Auditor dan trainer Medical Device Directive (MDD), ISO 13485, ISO 9001

Tujuan sterilisasi adalah untuk menonaktifkan kontaminan mikrobiologis dan dengan demikian mengubah alat kesehatan nonsteril menjadi steril. Cara untuk melakukan sterilsiasi dapat menggunakan agen sterilisasi yang sudah diakui seperti agen kimia misalnya etilene oksida (EO).

Definisi sterilisasi yaitu proses tervalidasi yang digunakan untuk membuat produk bebas dari mikroorganisme Viable. Dalam proses sterilisasi, inaktivasi mikroba bersifat eksponensial dan dengan demikian kelangsungan hidup mikroorganisme pada setiap item produk dapat dinyatakan dengan istilah probabilitas. Probabilitas tersebut dapat dikurangi menjadi angka yang sangat rendah, tetapi tidak pernah dapat dikurangi menjadi nol.

Tingkat jaminan sterilitas (SAL) didefinisikan sebagai probabilitas mikroorganisme viable tunggal pada item setelah sterilisasi. Istilah SAL menggunakan nilai kuantitatif, umumnya 10^-6 atau 10^-3. Ketika menerapkan nilai kuantitatif ini untuk jaminan sterilitas, SAL 10^-6 memiliki nilai lebih rendah tetapi memberikan jaminan sterilitas lebih besar daripada SAL 10^-3.

Jenis kontaminan pada produk yang akan disterilisasi dapat bervariasi. Keadaan kontaminan yang bervariasi seperti itu berdampak pada efektifitas proses sterilisasi Etilen Oksida.

Paparan terhadap proses sterilisasi yang telah divalidasi dan dikendalikan dengan akurat bukanlah satu-satunya faktor untuk memberikan jaminan yang dapat diandalkan bahwa produk tersebut steril. Namun ada beberapa faktor yang harus diperhatikan antara lain:

•  Status mikrobiologis bahan baku dan / atau komponen yang disterilisasi;
•   Validasi dan pengendalian rutin prosedur pembersihan dan disinfeksi produk yang digunakan;
•   Pengendalian lingkungan di mana produk diproduksi atau diproses ulang, dirakit dan dikemas;
•   Pengendalian peralatan dan proses;
•    Pengendalian personil dan kebersihan serta higenis personil;
•   Cara dan bahan produk dikemas;
•    Kondisi dimana produk disimpan

Jenis kontaminan pada produk yang akan disterilisasi ada kemungkinan bervariasi. Keadaan ini juga dapat berdampak terhadap efektifitas proses sterilisasi.

Disamping itu, pengembangan, validasi dan pengendalian rutin proses sterilisasi terdiri dari sejumlah kegiatan yang saling terkait misalnya kalibrasi, perawatan, definisi produk, definisi proses, kualifikasi instalasi, kualifikasi operasional dan kualifikasi kinerja. Ada kemungkinan bahwa pelaksanaan aktivitas yang berbeda tersebut akan melibatkan sejumlah individu dan / atau organisasi yang terpisah.

Definisi Produk

Tujuan kegiatan definisi produk adalah untuk menentukan produk yang akan disterilkan, termasuk kualitas mikrobiologis produk sebelum sterilisasi dan cara produk dikemas serta disajikan untuk sterilisasi. Definisi produk melibatkan dokumentasi informasi penting tentang alat kesehatan yang akan disterilkan (yaitu sebagai produk baru atau yang dimodifikasi).

Definisi produk alat kesehatan meliputi alat kesehatan itu sendiri, sistem barier yang berisi alat kesehatan, dan aksesori, petunjuk, atau item lainnya yang termasuk dalam sistem kemasan. Selain itu, definisi produk juga mencakup deskripsi fungsionalitas alat kesehatan yang dimaksudkan, proses pembuatan dan sterilisasi yang tersedia. Proses definisi produk juga perlu mempertimbangkan apakah produk merupakan desain baru, atau merupakan bagian dari famili produk yang sudah ada.

Berikut ini pertimbangan yang diperlukan pada waktu menetapkan definisi produk:

1.   Atribut fisik alat kesehatan (komposisi dan konfigurasi);
2.   “Intended use” alat kesehatan;
3.   Apakah alat kesehatan dimaksudkan untuk penggunaan tunggal atau untuk penggunaan ganda;
4.   Karakteristik desain yang mempengaruhi pilihan proses sterilisasi (misalnya baterai, fibreoptics, chip komputer);
5.   Kondisi bahan baku dan manufaktur yang dapat mempengaruhi kualitas mikrobiologis (misalnya asal bahan);
6.   Tingkat jaminan sterilitas yang dibutuhkan (SAL);
7.   Kemasan;
8.   Konfigurasi muatan; persyaratan konfigurasi muatan atau campuran muatan tertentu, atau range konfigurasi pemuatan yang dapat diterima;
9.   Kompatibilitas dengan etilen oksida (EO) atau campuran gas dan kondisi proses sterilisasi (proses prekondisioning, sterilisasi dan aerasi).

Definisi Produk Baru Atau Modifikasi Produk Dengan Bukti Kesetaraan

Bukti ekuivalensi (dengan mengacu pada “challenge” terhadap proses sterilisasi) terhadap konfigurasi produk, kemasan atau pola muatan yang telah divalidasi harus dipertimbangkan untuk memenuhi persyaratan melakukan definisi produk. Bukti ekuivalensi harus didokumentasikan.

Tinjauan teknis harus dilakukan untuk membandingkan produk baru atau modifikasi dari produk dan / atau “process chellenge device / PCD” yang divalidasi, yang telah digunakan untuk melakukan validasi proses EO. Konstruksi dan konfigurasi produk baru atau modifikasi harus diperiksa dengan teliti terhadap setiap fitur yang dapat menyebabkan hambatan terhadap penetrasi EO, panas atau kelembaban. Bagi produsen alat kesehatan, perbandingan tersebut juga harus mencakup pemeriksaan faktor-faktor yang dapat mempengaruhi bioburden awal pada produk, termasuk lokasi fasilitas manufaktur, jenis bahan baku yang digunakan, sumber bahan dan metode produksi. Untuk “reusable product”, maka perbandingan tersebut harus meliputi evaluasi efektifitas “cleaning” produk.

Jika produk baru atau modifikasi menunjukkan kesetaraan terhadap alat kesehatan atau PCD yang ada, (dimana karakteristik sterilisasi sudah diketahui), maka produk baru atau produk modifikasi tersebut dapat dianggap sebagai bagian dari famili produk atau satu kategori pemrosesan.

Pengenalan produk baru atau modifikasi tentu saja ada kemungkinan mempunyai risiko memiliki tantangan siklus sterilisasi yang lebih besar dibandingkan dengan produk / PCD yang telah divalidasi sebelumnya.

Jika konfigurasi produk, kerapatan atau konfigurasi muatan dari calon produk dan kemasannya memberikan tantangan proses sterilisasi yang lebih besar dibandingkan terhadap produk yang divalidasi sebelumnya, maka studi penetrasi panas dan kelembaban perlu dilakukan.

Sebagai bagian dari tinjauan teknis, pertanyaan berikut dapat membantu sebagai pertimbangan. Jika jawaban dari pertanyaan berikut adalah "ya", maka evaluasi lebih lanjut dari produk baru atau produk modifikasi mungkin diperlukan untuk menentukan apakah proses sterilisasi akan lebih sulit dibandingkan dengan produk yang divalidasi sebelumnya:

a)    Dibandingkan dengan produk yang telah divalidasi sebelumnya, apakah produk baru atau yang dimodifikasi:

1.  Memiliki “passageways” atau “inner chamber” yang lebih terbatas
2.  Memiliki lebih sedikit “opening”;
3.  Memiliki permukaan yang lebih dalam “internal”;
4.  Memiliki lebih “mated surface areas” dan / atau ruang tersumbat;
5.  Memiliki lebih banyak penutup;
6.  Memiliki lumen yang lebih panjang atau sempit;
7.   Memiliki perubahan atau perbedaan yang dapat mengurangi transfer panas, kelembaban atau EO;
8.   Memiliki bioburden atau bioburden resisten yang jauh lebih tinggi daripada produk referensi (karena kondisi manufaktur, penanganan, proses pembersihan atau bahan yang digunakan); atau
9.   Mengandung bahan atau struktur yang dapat terpengaruh oleh metode pengolahan atau sterilisasi yang digunakan;

b)  Dibandingkan dengan produk yang telah divalidasi sebelumnya, apakah kemasan produk baru atau yang dimodifikasi:

1.  Memiliki perubahan elemen kemasan, termasuk instruksi atau “protective barrier”;
2. Memiliki barier pelindung impermeable tambahan (misalnya wadah, cases, template, yang dapat membatasi atau mengganggu penetrasi atau pembuangan eo atau kelembaban);
3.  Memiliki perubahan porositas bahan kemasan, (misalnya berat dasar, treatment - adhesive atau coating);
4.   Memiliki penurunan luas permukaan bahan “venting” atau “underlying opening” (misalnya adanya penambahan tape atau label sekunder, perubahan ukuran label);
5.  Meningkatkan jumlah bioburden produk; atau
6.   Mengubah jumlah lapisan barier.

c)   Dibandingkan dengan produk yang telah divalidasi sebelumnya, apakah konfigurasi muatan dari produk baru atau yang dimodifikasi:

1.    Berbeda secara signifikan dari konfigurasi muatan referensi yang divalidasi;
2.   Berbeda secara signifikan mengenai jumlah bahan absorptif;
3.  Berbeda secara signifikan mengenai kepadatan muatan referensi; atau
4.    Berbeda secara signifikan mengenai volume muatan total.

 

Produk harus dirancang sedemikian rupa sehingga memungkinkan pembuangan udara (jika ada) dan penetrasi panas, kelembaban dan EO selama proses sterilisasi, dan pembuangan EO pada akhir proses.

Adanya ruang yang tersumbat atau permukaan yang dipasangkan harus dievaluasi dengan mempertimbangkan PCD internal yang akan digunakan untuk studi kualifikasi letalitas berikutnya.

Kemasan Berfungsi Sebagai Sistem Barrier Steril

Kemasan harus dirancang sedemikian, sehingga memungkinkan pembuangan udara dan penetrasi panas, kelembaban dan EO selama proses sterilisasi, dan pembuangan EO pada akhir proses.

Fungsi utama sistem barier steril alat kesehatan yang disterilkan adalah untuk memastikan bahwa produk tetap steril sampai digunakan. Selama sterilisasi, sistem barier steril harus mampu menahan kondisi proses dan tetap utuh untuk memastikan kualitas produk.

Saat memilih sistem kemasan produk yang akan disterilkan, disain utama dan faktor manufaktur tertentu perlu dipertimbangkan terkait dengan proses sterilisasi. Untuk memastikan penetrasi EO, maka permeabilitas kemasan di dalam lingkungan sterilisasi sangat penting. Karena pembuangan udara merupakan bagian dari proses sterilisasi EO, maka sistem kemasan juga harus memungkinkan gas untuk masuk, dan keluar dari kemasan selama terjadi perubahan tekanan saat penyuntikan gas dan evakuasi tanpa ada kerusakan integritas segel.

Kemampuan sistem barier steril (SBS) untuk melindungi produk selama penanganan dan distribusi juga harus diperlihatkan. Bukti juga harus tersedia untuk memperlihatkan bahwa SBS dapat menahan proses sterilisasi tanpa kehilangan kemampuannya untuk melindungi produk. Validasi SBS harus mempertimbangkan potensi tekanan bahwa SBS dapat terpapar selama proses sterilisasi EO. Variable yang perlu diperhatikan antara lain tingkat vakum / tekanan, besarnya perubahan tekanan, suhu, dan lain-lain. Sudah menjadi kebiasaan umum untuk memperlihatkan kesesuaian SBS dengan paparan terhadap proses sterilisasi.

Produk Dan Kemasannya Harus Memenuhi Persyaratan Keamanan, Kualitas Dan Kinerja Produk

Perlu dipastikan bahwa produk dan kemasannya harus memenuhi persyaratan keselamatan, kualitas dan kinerja yang ditentukan setelah pelaksanaan proses sterilisasi, sesuai dengan toleransi parameter proses yang telah ditentukan. Pengendalian desain merupakan salah satu aspek yang dibahas dalam manajemen risiko sesuai ISO 14971.

Pemilihan bahan merupakan faktor penting, terutama yang mempunyai toleransi terhadap perubahan kimia dan fisika yang disebabkan oleh EO dan / atau “diluent” dalam rentang kondisi sterilisasi. Sifat bahan yang dibutuhkan supaya memenuhi persyaratan kinerja produk, seperti kekuatan fisik, permeabilitas, dimensi fisik dan ketahanan, perlu dievaluasi setelah proses sterilisasi untuk memastikan bahwa bahan tersebut masih dapat diterima. Efek degradasi akibat paparan proses sterilisasi, mungkin juga perlu dipertimbangkan. Bila memungkinkan, efek paparan terhadap proses sterilisasi juga perlu dievaluasi.

Bukti bahwa proses sterilisasi yang ditentukan tidak mempengaruhi fungsi produk, dapat dilakukan dengan melakukan tes fungsionalitas, atau tes lain yang sesuai, terhadap alat kesehatan dan sistem pengemasannya. Tes ini dapat dilakukan setelah terpapar di dalam sterilizer atau lingkungan chamber lainnya untuk mensimulasikan proses yang ditentukan, mulai dari pemeriksaan visual sederhana sampai rangkaian tes khusus.

Unsur unsur yang dapat mempengaruhi keamanan, kualitas atau kinerja produk meliputi:

a.    Perubahan tekanan siklus sterilisasi yang dapat mempengaruhi integritas segel sistem barier steril;

b.    Efek waktu paparan EO, suhu, kelembaban dan setiap gas “diluent” (jika ada) yang ada dalam campuran agen sterilisasi;

c.    Adanya bahan baru yang diketahui menyimpan residu EO yang lebih tinggi;

d.    Karakteristik kemasan;

e.    Adanya lubrikan, terutama di dalam area permukaan yang dipasangkan;

f.     Apakah alat kesehatan memerlukan “disassembly” atau “cleaning”;

g.    Bahaya keselamatan (misalnya bahan yang “leachable”, atau baterai atau cairan tertutup yang dapat bocor atau meledak);

h.    Jumlah siklus sterilisasi.

Alat kesehatan yang mempunyai sumber pengapian (misalnya baterai) harus disterilkan dengan menggunakan proses yang tidak mengandung campuran EO ekplosif.

Keselamatan biologis produk setelah paparan terhadap proses sterilisasi juga perlu ditetapkan sesuai dengan seri ISO 10993 yang berlaku.

Menetapkan Cara Untuk Mengurangi Residu EO

Aerasi yang tepat merupakan tahap yang sangat penting untuk mengendalikan residu EO pada alat kesehatan setelah proses sterilisasi EO. Perhatian harus diberikan pada penempatan sampel produk untuk uji residu di dalam muatan, dengan mempertimbangkan posisi yang paling menantang untuk “pembuangan / removal” EO.

Peraturan lingkungan, kesehatan dan keselamatan juga perlu diperhatikan untuk tindakan pencegahan paparan terhadap pekerja saat menangani produk yang disterilisasi dengan EO.

Untuk “health care facilities”, jika informasi mengenai aerasi untuk alat kesehatan tidak tersedia dari produsen, maka fasilitas perawatan kesehatan harus menetapkan proses aerasi untuk alat tersebut dengan menggunakan data atau pengetahuan produk dan bahan serta desainnya. Proses aerasi harus ditetapkan berdasarkan produk atau keluarga produk yang paling sulit terhadap aerasi.

Kualitas Mikrobiologis

Suatu sistem harus ditentukan dan diterapkan untuk memastikan bahwa kualitas mikrobiologi dan kebersihan produk yang disajikan untuk proses sterilisasi, telah dikendalikan dan tidak membahayakan terhadap efektivitas proses sterilisasi.  Endotoksin bakteri tidak dapat dihancurkan oleh proses EO adalah kenyataan yang perlu diketahui dan diperhatikan sebagai akibat dari bioburden yang ada dalam produk.

Untuk alat kesehatan sekali pakai “single use”, estimasi bioburden pada interval yang ditentukan harus dilakukan sesuai dengan ISO 11737-1.

Untuk alat kesehatan yang dapat digunakan kembali “reusable”, maka perlu dilakukan penilaian efektifitas proses pembersihan yang ditentukan dan proses desinfeksi (jika ada).

Persyaratan mengenai informasi untuk “reprocessing of resterilizable devices” disajikan dalam ISO 17664. Informasi untuk penilaian keefektifan proses pembersihan dan disinfeksi ada di seri ISO 15883.

Di “health care facilities”, perhatian utama terhadap kualitas mikrobiologi antara lain prosedur pengumpulan dan penanganan alat kesehatan bekas dan reusable, dan untuk validasi serta pengendalian proses pembersihan alat kesehatan, sesuai dengan instruksi dari pabrik alat kesehatan tersebut.

Bila menggunakan pendekatan bioburden, maka pengujian bioburden harus dilakukan paling tidak setiap tiga bulan. Periode pemantauan dapat diperpanjang mengikuti analisis risiko terdokumentasi dengan mempertimbangkan faktor- faktor lain seperti penggunaan famili produk, data historis, analisis statistik, frekuensi manufaktur dan desain produk.

Siklus Sterilisasi Ganda Harus Memenuhi Persyaratan Keamanan, Kualitas Dan Kinerja Produk

Jika “multiple sterilization cycle” diperbolehkan, maka efek dari proses tersebut terhadap produk dan kemasannya harus dievaluasi. Evaluasi siklus sterilisasi ganda dapat dilakukan dengan menggunakan proses sterilisasi rutin terhadap produk / kemasan. Efek sterilisasi berulang dan pre-treatment yang diperlukan terhadap bahan, fungsi dan keamanan produk harus dievaluasi.

Untuk alat kesehatan yang dapat digunakan kembali / “reusable”, instruksi pemrosesan ulang dari pabrikan harus tersedia dan diikuti. Instruksi harus mencakup parameter sterilisasi yang direkomendasikan untuk proses dan batas jumlah siklus sterilisasi terhadap paparan alat kesehatan “reusable”.

Pengujian dan inspeksi harus dilakukan untuk menilai fungsionalitas alat kesehatan yang “reusable” setelah sterilisasi (jika berlaku). Klaim produsen terhadap alat kesehatan mengenai jumlah siklus yang diijinkan harus diikuti dan dianggap maksimal. Suatu sistem harus tersedia untuk memastikan dan mengidentifikasi bahwa jumlah maksimum siklus sterilisasi telah tercapai.

Konfigurasi Muatan

Konfigurasi “loading” harus dirancang sedemikian rupa, sehingga memungkinkan berlangsungnya pembuangan udara dan penetrasi panas, kelembaban dan EO selama proses sterilisasi, dan pembuangan EO pada akhir proses.

Konfigurasi muatan di dalam chamber dapat mempengaruhi panas produk, kelembaban, penetrasi gas EO dan pembuangan gas EO. Konfigurasi muatan harus ditetapkan selama proes validasi untuk memastikan bahwa suhu produk, kelembaban dan penetrasi EO serta pembuangan EO selama pemrosesan, berlangsung telah sesuai dengan ketentuan.

“Process Challenge Device / PCD”.

Proses sterilisasi yang ditetapkan harus terbukti efektif untuk sterilisasi lokasi yang paling sulit disterilkan dari suatu produk. Pembuktian ini dapat diperoleh dengan melakukan definisi proses dan validasi produk baru; atau melalui pembuktian kesetaraan terhadap produk yang sebelumnya telah divalidasi, atau “internal process challenge device” (internal PCD) yang digunakan untuk memenuhi syarat SAL produk (melakukan kualifikasi SAL produk)  bila terpapar terhadap proses sterilisasi yang ditentukan .

Indikator biologis (BI) yang digunakan sebagai bagian dari proses sterilisasi

1. Memenuhi ISO 11138-2,
2. Memperlihatkan “resistan” terhadap EO seperti bioburden produk yang akan disterilkan, dan
3.   Ditempatkan dalam PCD yang sesuai.

Kesesuaian PCD yang digunakan untuk definisi proses, validasi atau pemantauan dan pengendalian rutin harus ditentukan. PCD harus memberikan tantangan / “challenge” terhadap proses sterilisasi yang setara atau lebih besar daripada tantangan yang diberikan oleh bioburden alami pada lokasi dalam produk yang paling sulit disterilkan. Untuk informasi tentang pemilihan, penggunaan dan interpretasi indikator biologis, dapat dilihat di ISO 14161.

Pendekatan Yang Dapat Digunakan Untuk Menunjukkan Kesesuaian Bi

Pendekatan 1

Pendekatan dengan menggunakan dasar pemikiran bahwa sebagian besar mikroorganisme yang ditemukan pada produk memperlihatkan tantangan yang lebih rendah daripada mikroorganisme referensi. Pendekatan ini berlaku bila:

1.   BI yang digunakan dalam PCD sesuai dengan ISO 11138-2, dan
2.   Bioburden produk konsisten, dan tidak mengandung mikroorganisme yang sangat resisten.

Dalam pendekatan ini, data tren bioburden harus tersedia dan harus memperlihatkan konsistensi bioburden mengenai jumlah dan jenis mikroorganismenya. Proses manufaktur dan bahan yang kontak dengan produk juga harus dievaluasi untuk memastikan bahwa potensi sumber bioburden diidentifikasi dan dikendalikan.

Pendekatan 2

Pendekatan ini menggunakan uji sterilitas produk dan PCD, mengikuti siklus fraksional / “fractional cycle”. Hasil penelitian ini akan memberikan data perbandingan letalitas dengan menggunakan data survival dari uji sterilitas produk dan PCD.

Biasanya dalam pendekatan ini, tes produk sampel sterilitas dan BI / PCD terpapar oleh siklus fraksional dengan tujuan untuk mendapatkan pertumbuhan negatif untuk semua tes sterilitas produk dan mikroorganisme uji yang selamat “survivor” dari BI / PCD.

Pendekatan 3

Pendekatan ini bisa diterapkan dalam kasus dimana

1.  Tantangan bioburden produk sama atau lebih besar dari tantangan BI dalam PCD,
2.   Bioburden produk mengandung mikroorganisme yang sangat resisten, atau
3.   Menggunakan BI di PCD dengan populasi lebih rendah dari yang dipersyaratkan ISO 11138-2.

 Dalam pendekatan ketiga ini, tantangan mematikan / “lethality challenge” dari bioburden dan PCD dapat didasarkan pada metode penghitungan langsung dan / atau “fraction-negative method”.

Dokumentasi

Hasil definisi produk harus didokumentasikan oleh produsen peralatan. Dokumentasi ini harus disetujui, disimpan dan dapat diambil kembali “retrievable”. Setelah menyelesaikan definisi produk, berikut ini harus didokumentasikan:

1.   Deskripsi konfigurasi produk dan cara ia dipresentasikan untuk proses sterilisasi EO (konfigurasi kemasan dan muatan). Spesifikasi juga harus mencakup atau merujuk SAL yang dibutuhkan, serta bukti atau penilaian, kompatibilitas produk dengan proses tersebut.
2.  Hasil perbandingan antara produk baru atau produk modifikasi dengan produk yang telah divalidasi. Hasil ini harus secara jelas memperlihatkan penilaian kompleksitas produk, material, kemasan dan konfigurasi muatan.
3.  Bukti atau penilaian bioburden produk dan resistansinya terhadap PCD internal.
4.   Kesimpulan terdokumentasi bahwa produk baru atau produk modifikasi, telah sesuai untuk diadopsi ke dalam kategori famili / pemrosesan produk yang secara khusus diacu dalam studi validasi, untuk mencapai SAL yang ditentukan. Kesimpulan ini harus mencakup atau merujuk hasil tes tambahan yang dilakukan untuk melengkapi studi validasi yang ada dan pengujian lebih lanjut yang dilakukan untuk mengkonfirmasi “release” produk secara rutin (yaitu pengujian residu dan pengujian fungsional).

Referensi

•  ISO 11135-2014, Sterilization of health-care products — Ethylene oxide — Requirements for the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices.
•  ISO 13485:2016, Medical devices- Quality management systems- Requirements for regulatory purposes.

Bekasi,  Agustus 2019