Usman Suwandi
Auditor dan trainer Medical Device Directive (MDD), MDR, ISO 13485, ISO 9001
Alat kesehatan IVD (in vitro diagnostic) adalah alat kesehatan yang digunakan sendiri atau dalam kombinasi dan dimaksudkan oleh produsennya untuk pemeriksaan in vitro spesimen yang berasal dari tubuh manusia semata-mata atau untuk memberikan informasi untuk tujuan diagnostik, pemantauan atau kompatibilitas, yang dapat mencakup reagen, kalibrator, bahan kontrol, wadah spesimen, perangkat lunak, dan instrumen atau aparatus terkait atau bahan lainnya.
Alat kesehatan IVD begitu beraneka ragam dan mempunyai potensi untuk memberi kontribusi terhadap kecelakaan / “harm” bagi pasien. Hasil yang tidak benar dapat menimbulkan keputusan medis yang tidak tepat dan tindakannya dapat menyebabkan harm terhadap pasien.
“harm” didefinisikan sebagai cedera fisik atau kerusakan kesehatan orang, atau kerusakan properti atau lingkungan. Sedangkan hazard didefinisikan sebagai sumber potensi harm.
“situasi berbahaya” didefinisikan sebagai keadaan di mana orang, properti atau lingkungan terpapar dengan satu atau lebih hazard. Hasil pemeriksaan IVD yang salah dapat menyebabkan “situasi berbahaya” bagi pasien.
Informasi yang harus disediakan oleh produsen bersama dengan alat kesehatan IVD merupakan salah satu bagian penting untuk mengindari harm pada pasien antara lain informasi masa simpan, tanggal kadaluarsa, kondisi penyimpanan dan stabilitas alat kesehatan IVD.
Produsen alat kesehatan diagnostik in vitro (IVD) wajib menyediakan informasi bagi pengguna, sehingga memungkinkan penggunaan yang aman dan menghasilkan kinerja sesuai dengan yang diharapkan dari alat kesehatan tersebut. Secara tradisional, informasi ini diberikan dalam bentuk label, insert, dan panduan pengguna/ user manuals, di mana jenis dan tingkat rinciannya akan tergantung pada “intended use” dan peraturan khusus negara yang bersangkutan.
Pengantar stabilitas alat kesehatan IVD
Salah satu aspek penting dalam pengembangan dan pembuatan reagen alat kesehatan In Vitro Diagnostic (IVD) adalah merancang stabilitas suatu produk, kemudian menentukan dan melakukan verifikasi tanggal kedaluwarsa/ “expiry date” produk yang dipasarkan. Untuk menentukan umur simpan/ “shelf life”, stabilitas transportasi, dan stabilitas dalam penggunaan/ “in-use”, maka produsen harus melakukan evaluasi. Untuk memberikan informasi penting tersebut kepada pelanggan, maka produsen perlu mengidentifikasi faktor kritis yang mungkin mempengaruhi stabilitas reagen IVD dan mengevaluasi karakteristik tersebut dengan cermat. Stabilitas reagen IVD akan memengaruhi kinerja alat kesehatan dan oleh karena itu berdampak terhadap keamanan pasien.
Stabilitas adalah kemampuan alat kesehatan IVD untuk mempertahankan karakteristik kinerjanya dalam batas yang ditentukan oleh produsen.
Stabilitas berlaku untuk:
Ø Reagen IVD, kalibrator dan kontrol, ketika disimpan, diangkut dan digunakan dalam kondisi yang ditentukan oleh produsen;
Ø bahan lyophilized yang rekonstitusi, larutan kerja dan bahan yang dindahkan dari wadah tertutup (ketika disiapkan, digunakan dan disimpan sesuai dengan petunjuk penggunaan dari produsen)
Stabilitas reagen IVD atau sistem pengukuran biasanya dihitung berdasarkan waktu.
“shelf life” / umur simpan adalah periode waktu hingga tanggal kedaluwarsa, selama reagen IVD ada dalam kemasan aslinya dan tetap mempertahankan stabilitasnya di bawah kondisi penyimpanan yang ditentukan oleh produsen.
Stabilitas dan tanggal kadaluarsa merupakan konsep yang berhubungan. Tanggal kedaluwarsa yaitu batas atas interval waktu di mana karakteristik kinerja bahan yang disimpan dalam kondisi tertentu dapat dijamin. Tanggal kedaluwarsa biasanya ditetapkan untuk reagen IVD, kalibrator, bahan kontrol dan komponen lainnya oleh produsen berdasarkan sifat stabilitas yang ditentukan berdasarkan eksperimen.
Produsen bertanggung jawab untuk menentukan dan memantau stabilitas reagen IVD, untuk memastikan bahwa karakteristik kinerja produk masih dipertahankan. Pelaksanaan tersebut dapat dicapai dengan membuat protokol evaluasi stabilitas, dan menghasilkan data serta analisis yang valid untuk menetapkan umur simpan, batasan pengangkutan, dan informasi stabilitas dalam penggunaan/ “in-use stability”, yang kemudian disampaikan kepada pelanggan.
Raung lingkup.
Standar Internasional ISO 23640:2011 berlaku untuk melakukan evaluasi stabilitas alat kesehatan diagnostik in vitro, termasuk reagen, kalibrator, bahan kontrol, pengencer, buffer, dan kit reagen, selanjutnya disebut reagen IVD. Standar tersebut juga dapat diterapkan terhadap alat kesehatan untuk mengumpulkan spesimen yang mengandung zat yang digunakan untuk mengawetkan sampel atau untuk memulai reaksi pemrosesan sampel lebih lanjut dalam alat pengumpul.
Reagen diagnostik in vitro (reagen IVD) merupakan komponen kimia, biologi atau imunologi, larutan atau preparasi yang dimaksudkan oleh produsennya untuk digunakan sebagai alat keehatan IVD.
Kalibrator adalah standar pengukuran yang digunakan dalam kalibrasi instrumen atau sistem IVD.
Control material adalah substansi, bahan atau artikel yang dimaksudkan oleh produsennya untuk digunakan melakukan verifikasi karakteristik kinerja alat kesehatan IVD.
Kit adalah sekumpulan komponen yang dikemas bersama dan dimaksudkan untuk digunakan dalam melakukan pemeriksaan IVD tertentu. Komponen kit dapat mencakup reagen (seperti antibodi, enzim, buffer dan pengencer), kalibrator, control material, serta barang dan bahan lainnya.
Standar ISO 23640 menetapkan persyaratan umum untuk evaluasi stabilitas dan memberikan persyaratan khusus untuk evaluasi stabilitas waktu nyata dan dipercepat / “real time and accelerated stability evaluation”:
Ø Umur simpan reagen IVD, termasuk kondisi pengangkutan yang sesuai;
Ø Stabilitas reagen IVD yang digunakan setelah wadah utama dibuka pertama kali, misalnya stabilitas on-board, stabilitas setelah rekonstitusi, stabilitas vial / botol terbuka.
Ø Pemantauan stabilitas reagen IVD yang sudah ada di pasaran;
Ø Verifikasi spesifikasi stabilitas setelah modifikasi reagen IVD yang mungkin mempengaruhi stabilitas.
Evaluasi stabilitas waktu nyata/ real time yaitu suatu studi yang dirancang untuk menetapkan atau melakukan verifikasi umur simpan reagen IVD saat terpapar terhadap kondisi yang ditentukan oleh produsen. Kondisi yang dapat mempengaruhi stabilitas reagen IVD meliputi suhu, kondisi pengangkutan, getaran, cahaya, kelembaban.
Evaluasi stabilitas dipercepat/ accelerated yaitu studi yang dirancang untuk meningkatkan laju degradasi kimia dan / atau fisik, atau perubahan, reagen IVD dengan menggunakan kondisi lingkungan stres untuk memprediksi umur simpan. Desain evaluasi stabilitas yang dipercepat dapat mencakup kondisi suhu, kelembaban, cahaya atau getaran yang ekstrim.
Standar ISO 23640 tidak berlaku untuk instrumen, apparatur, equipment, sistem atau wadah spesimen, atau sampel yang diperiksa.
Syarat umum
Klaim stabilitas harus dijustifikasi berdasarkan data yang memadai, dengan mempertimbangkan risiko yang terkait dengan penggunaan reagen IVD, dan dengan mempertimbangkan komponen yang mungkin labil.
Data dari studi stabilitas yang dipercepat dan / atau pengalaman dari reagen IVD yang diperkirakan karakteristik stabilitasnya sebanding, mungkin dapat dipertimbangkan untuk menetapkan tanggal kedaluwarsa tahap awal. Pengalaman dengan reagen serupa dan risiko yang terkait dengan penggunaan alat kesehatan mungkin digunakan sebagai dasar untuk penanggalan kedaluwarsa awal. Jika, pada saat menempatkan reagen IVD ke pasar, klaim stabilitas didasarkan pada data sebelumnya, maka klaim tersebut harus diverifikasi dengan data studi waktu nyata.
Verifikasi merupakan penyediaan bukti obyektif bahwa item tertentu memenuhi persyaratan tertentu. Contoh
Ø Konfirmasi bahwa material tertentu telah diklaim homogen terkait nilai kuantitas dan prosedur pengukuran yang bersangkutan.
Ø Konfirmasi bahwa sifat kinerja atau persyaratan sistem pengukuran telah dipenuhi pada tanggal kedaluwarsa yang ditentukan.
Ø Konfirmasi bahwa besaran dan arah perubahan yang konsisten dari waktu ke waktu, sesuai dengan spesifikasi yang dinyatakan dari reagen ivd.
Ø Konfirmasi bahwa ketidakpastian pengukuran target dapat dipenuhi.
Item dapat berupa proses, prosedur pengukuran, pemeriksaan bahan atau senyawa/ compound atau respons sistem pengukuran.
Persyaratan yang ditentukan dapat berupa klaim atau spesifikasi produsen.
Evaluasi harus dilakukan terhadap reagen IVD yang diproduksi dalam kondisi yang setara dengan kondisi produksi rutin. Jika tidak demikian, atau jika reagen IVD tidak disimpan dalam konfigurasi akhir, maka produsen harus memberikan justifikasi terhadap klaim stabilitas mereka.
Produsen harus menetapkan apakah ada kebutuhan untuk program pemantauan stabilitas dan jika memerlukan maka produsen harus menetapkan program pemantauan stabilitas. Evaluasi pada akhir masa simpan mungkin akan mencukupi untuk tujuan tersebut.
Modifikasi produk atau proses manufaktur harus ditinjau untuk menentukan apakah modifikasi tersebut memerlukan perubahan program stabilitas .
Protokol
Kesimpulan tentang stabilitas reagen IVD harus didasarkan pada data yang dihasilkan sesuai dengan protokol yang telah ditetapkan sebelumnya yang meliputi:
Ø Tanggung jawab
Ø Identifikasi reagen IVD yang jelas;
Ø Kondisi penggunaan. Misalnya pertimbangan variasi faktor lingkungan, termasuk kasus terburuk.
Ø Maksud dan tujuan evaluasi,
Ø Informasi tentang sampel reagen; misalnya jumlah bets, wadah, identifikasi sumber, dan konsentrasi.
Ø Pengaruh potensial dari komponen kritis; "kritis" dimaksudkan terkait dengan stabilitas.
Ø Kondisi penyimpanan yang direkomendasikan untuk sampel reagen; misalnya antara 2 oc dan 8 oc, kurang dari 20 oc.
Ø Simulasi transportasi;
Ø Interval antara poin waktu pemeriksaan;
Ø Pemeriksaan yang akan dilakukan pada akhir setiap interval; misalnya prosedur dan banyaknya pemeriksaan.
Ø Jumlah pemeriksaan yang akan dilakukan terhadap reagen IVD, yang bergantung pada ketepatan metode uji yang digunakan (dengan mempertimbangkan variabilitas yang mungkin ditemui karena peralatan dan reagen IVD);
Ø Durasi protokol studi stabilitas, yang mungkin mencakup margin kepercayaan tambahan di luar klaim stabilitas yang ditargetkan;
Ø Deskripsi analisis data; misalnya referensi ke teknik dan kondisi statistik untuk menerima atau menolak data.
Ø Kriteria penerimaan yang harus dipenuhi;
Ø Interpretasi data.
Protokol harus menjadi bagian dari dokumentasi teknis yang terkait dengan reagen IVD.
Laporan stabilitas
Laporan stabilitas harus disiapkan untuk mendokumentasikan studi; misalnya Laporan interim dan final.
Laporan minimal harus mencakup atau mengacu pada:
Ø Protokol yang diikuti;
Ø Bets yang terlibat;
Ø Semua hasil yang diperoleh;
Ø Analisis data;
Ø Kriteria penerimaan dengan penentuan lulus / gagal;
Ø Kesimpulan tentang stabilitas.
Laporan harus disimpan sebagai bagian dari dokumentasi teknis yang terkait dengan reagen IVD.
Batch atau lot adalah jumlah tertentu bahan yang seragam sifat-sifatnya dan telah diproduksi dalam satu proses atau serangkaian proses
Batch code atau lot number merupakan serangkaian angka dan / atau huruf yang secara khusus mengidentifikasi suatu bets dan memungkinkan pelacakan riwayat pembuatan, pengemasan, pelabelan, dan distribusinya
Procedures
1. Purpose
Prosedur harus diterapkan untuk mengevaluasi dan melakukan verifikasi klaim stabilitas reagen IVD.
2. Pemeriksaan
Pemeriksaan harus dilakukan sesuai dengan prosedur yang dijelaskan dalam protokol. Jumlah pemeriksaan yang akan dilakukan terhadap reagen IVD yang mewakili kondisi dan waktu penyimpanan tertentu bergantung pada ketepatan metode yang digunakan.
Pemeriksaan harus dilakukan pada titik waktu tertentu seperti yang ditunjukkan dalam protokol. Interval waktu harus dipilih untuk mencakup, minimal, seluruh umur simpan target. Jumlah titik waktu harus dipilih dengan tepat sehingga tren variabilitas data dapat dibedakan.
Sampel reagen IVD harus dalam jumlah yang cukup untuk diperiksa selama periode evaluasi dan untuk pemeriksaan ulang.
Kondisi evaluasi stabilitas reagen IVD yang berbeda dari konfigurasi akhir harus dijustifikasi dalam penilaian risiko (sesuai ISO 14971 panduan tentang manajemen risiko untuk alat kesehatan IVD). Misalnya perbedaan volume reagen atau dilakukan menggunakan bahan wadah reagen primer yang berbeda.
3. Jumlah batch yang akan diperiksa
Jumlah minimum batch yang akan diperiksa bergantung pada tujuan evaluasi sebagai berikut:
3 batch untuk evaluasi umur simpan/ “shelf life” reagen IVD baru (stabilitas waktu nyata);
Ø 3 batch untuk perpanjangan umur simpan reagen IVD;
Ø 1 batch untuk simulasi transportasi;
Ø 1 batch untuk stabilitas reagen IVD yang sedang digunakan/ “in-use stability”;
Ø 1 batch untuk modifikasi reagen IVD, jika penilaian risiko untuk reagen IVD berdasarkan ISO 14971 menunjukkan bahwa evaluasi stabilitas diperlukan.
Penggunaan kurang dari jumlah bets yang diperlukan harus dijustifikasi dalam penilaian risiko reagen IVD, sesuai dengan ISO 14971.
Evaluasi stabilitas waktu nyata/ real time
1. Shelf life / Umur simpan
Selama evaluasi umur simpan, maka reagen IVD harus disimpan di bawah kondisi yang ditetapkan oleh produsen.
Spesifikasi dapat ditentukan berdasarkan kemampuan peralatan yang digunakan dalam pemeriksaan atau kondisi dimana produk diharapkan untuk disimpan. Misalnya Lemari es yang digunakan untuk penyimpanan reagen di laboratorium umumnya mengklaim bahwa suhu kontrol antara 2 oC sampai 8 oC. Evaluasi umur simpan tidak boleh pada suhu di bawah 2 oC atau di atas 8 oC
2. Stabilitas selama pengangkutan
Produsen harus melakukan verifikasi bahwa kondisi pengangkutan yang ditentukan, tidak akan mempengaruhi tanggal kadaluwarsa reagen IVD.
Jika kondisi pengangkutan disimulasikan, maka desain protokol harus berdasarkan pada pengetahuan tentang kondisi pengangkutan. Jika belum diketahui maka harus dilakukan investigasi untuk mengetahui kondisi transportasi yang sebenarnya sebagai dasar simulasi tersebut. Misalnya Lama pengangkutan, perkiraan suhu dan sebagainya.
3. “In-use stability” / Stabilitas dalam penggunaan
Stabilitas dalam penggunaan / “in-use stability” harus mencerminkan kondisi penggunaan rutin. Misalnya Stabilitas di atas kapal/ “on -board stability”, rekonstitusi, dan stabilitas botol / vial terbuka.
Evaluasi stabilitas yang dipercepat
Evaluasi stabilitas yang dipercepat dapat diterima sebagai dasar untuk menetapkan tanggal kedaluwarsa awal untuk pengenalan produk.
Untuk beberapa reagen, evaluasi stabilitas yang dipercepat mungkin tidak sesuai.
1. Procedure
Bahan yang sedang diselidiki harus disimpan dalam kondisi yang dijelaskan dalam informasi yang diberikan oleh produsen sampai pemeriksaan dimulai. Bahan yang termasuk dalam evaluasi stabilitas dipercepat, harus dihadapkan pada kondisi stress yang ditentukan. Sampel harus dipindahkan pada waktu yang ditentukan dan diperiksa atau dikembalikan ke kondisi penyimpanan, seperti dijelaskan di dalam informasi yang diberikan oleh produsen, sampai pemeriksaan dilanjutkan sesuai dengan protokol yang ditetapkan.
2. Analisa data
Analisis data stabilitas dipercepat harus dilakukan sesuai ketentuan di dalam protokol. Misalnya Plot Arrhenius, pemodelan non-linier.
Arrhenius plot merupakan fungsi matematika yang menggambarkan perkiraan hubungan antara konstanta laju reaksi kimia dan suhu serta energi aktivasi
3. Evaluasi dan kesimpulan
Tanggal kedaluwarsa ditetapkan berdasarkan analisis data, interpretasi, dan kriteria penerimaan yang telah ditetapkan sebelumnya.
Bekasi, JanuarI 2021
Referensi:
Ø ISO 14971:2007 Medical devices — Application of risk management to medical devices
Ø ISO 13485:2016 Medical Devices – QMS – Requirements for regulatory purposes
Ø ISO 18113-1-2009 In vitro diagnostic medical devices — Information supplied by the manufacturer (labelling) — Part 1: Terms, definitions and general requirements
Ø ISO 23640:2011 – in vitro diagnostic medical devices – evaluation of stability of in vitro diagnostic reagents
No comments:
Post a Comment