Usman Suwandi
Auditor dan trainer MDD, MDR, ISO 13485, ISO 9001
Produsen “in vitro diagnostic medical devices” IVDMD (selain IVDMD untuk studi kinerja,) harus membuat, mendokumentasikan, mengimplementasikan, memelihara, memperbarui, dan terus meningkatkan sistem manajemen mutu yang akan memastikan kepatuhan terhadap Peraturan dengan cara yang paling efektif dan dengan cara proporsional dengan kelas risiko dan jenis IVDMD.
Sistem manajemen mutu antara lain harus menangani aspek evaluasi kinerja, termasuk “Post-market performance follow-up” (PMPF);
I. Evaluasi Kinerja
Evaluasi kinerja IVDMD merupakan proses menilai dan mengalisis data secara berkelanjutan untuk memperlihatkan validitas ilmiah, kinerja analitis, dan kinerja klinis IVDMD sesuai “intended purpose” seperti yang dinyatakan oleh produsen.
'Kinerja IVDMD' yaitu kemampuan suatu IVDMD untuk mencapai “intended purpose” seperti yang diklaim oleh produsen. Terdiri dari kinerja analitis dan kinerja klinis yang mendukung “intended purpose”.
'Kinerja Analitis' yaitu kemampuan IVDMD untuk mendeteksi atau mengukur analit tertentu dengan benar.
'Kinerja Klinis' yaitu kemampuan IVDMD untuk memberikan hasil yang berkorelasi dengan kondisi klinis tertentu atau proses atau keadaan fisiologis atau patologis sesuai dengan populasi target dan pengguna yang dimaksud.
'Validitas Ilmiah dari Analit' yaitu hubungan antara analit dengan kondisi klinis atau keadaan fisiologis;
Evaluasi kinerja harus menyeluruh dan objektif, dengan mempertimbangkan data yang baik dan tidak baik. Kedalaman dan luasnya harus proporsional dan sesuai dengan karakteristik IVDMD termasuk risiko, kelas risiko, kinerja dan “intended purpose”.
II. Kinerja klinis
Produsen harus memperlihatkan kinerja klinis IVDMD terkait dengan semua parameter yang ditetapkan, kecuali ada justifikasi sebagai tidak berlaku.
IVDMD harus dirancang dan diproduksi sedemikian rupa sehingga sesuai dengan tujuan IVDMD sebagaimana ditentukan oleh produsen, dan sesuai dengan kinerja dengan mempertimbangkan keadaan yang diakui secara umum. IVDMD harus mempunyai kinerja, sebagaimana dinyatakan oleh produsen dan khususnya kinerja klinis, seperti sensitivitas diagnostik, spesifisitas diagnostik, nilai prediksi positif, nilai prediksi negatif, “likelihood ratio”, nilai yang diharapkan pada populasi normal dan yang terkena dampak.
'Spesifisitas Diagnostik' yaitu kemampuan IVDMD untuk mengenali tidak adanya “target marker” yang terkait dengan penyakit atau kondisi tertentu.
'Sensitivitas Diagnostik' yaitu kemampuan suatu IVDMD untuk mengidentifikasi keberadaan “target maker” yang terkait dengan penyakit atau kondisi tertentu.
'Nilai Prediktif Positif' yaitu kemampuan IVDMD untuk memisahkan hasil positif sejati dari hasil positif palsu untuk atribut yang diberikan dalam populasi tertentu.
'Nilai Prediktif Negatif' yaitu kemampuan IVDMD untuk memisahkan hasil negatif sejati dari hasil negatif palsu untuk atribut yang diberikan dalam populasi tertentu.
“Likelihood Ratio” yaitu kemungkinan hasil yang diberikan muncul pada individu dengan kondisi klinis target atau keadaan fisiologis dibandingkan dengan kemungkinan hasil yang sama muncul pada individu tanpa kondisi klinis atau keadaan fisiologis tersebut;
Demonstrasi kinerja klinis IVDMD harus didasarkan pada satu atau kombinasi dari sumber-sumber berikut:
Ø Studi kinerja klinis;
Ø Literatur peer-review ilmiah;
Ø Pengalaman pengujian diagnostik rutin yang dipublikasikan.
“Studi kinerja klinis” harus dilakukan kecuali jika ada justifikasi terhadap sumber lain dari data kinerja klinis. Kinerja klinis harus diperlihatkan dan didokumentasikan dalam laporan kinerja klinis.
III. Tujuan dari studi kinerja klinis
Tujuan dari studi kinerja klinis yaitu untuk menetapkan atau mengkonfirmasi aspek kinerja IVDMD yang tidak dapat ditentukan dengan studi kinerja analitik, literatur dan/ atau pengalaman sebelumnya yang diperoleh dari pengujian diagnostik rutin. Informasi ini digunakan untuk memperlihatkan kepatuhan terhadap persyaratan keselamatan umum dan kinerja terkait dengan kinerja klinis. Ketika studi kinerja klinis dilakukan, maka data yang diperoleh akan digunakan dalam proses evaluasi kinerja dan menjadi bagian dari bukti klinis IVDMD.
IV. Pertimbangan etis untuk studi kinerja klinis
Setiap langkah dalam studi kinerja klinis (dari mulai pertimbangan awal tentang perlunya studi dan justifikasi studi sampai publikasi hasil) harus dilakukan sesuai dengan prinsip etika yang diakui.
V. Metode untuk studi kinerja klinis
Jenis desain studi kinerja klinis
Studi kinerja klinis harus dirancang
sedemikian rupa untuk memaksimalkan relevansi data dan meminimalkan potensi
bias.
Rencana studi kinerja klinis
Studi kinerja klinis harus dilakukan berdasarkan rencana studi kinerja klinis / “Clinical Performance Study Plan” (CPSP). CPSP harus menetapkan alasan, tujuan, desain dan analisis yang diusulkan, metodologi, pemantauan, pelaksanaan dan penyimpanan catatan studi kinerja klinis.
CPSP harus mencakup informasi berikut:
1. Nomor identifikasi tunggal / “the single identification number” dari studi kinerja klinis. Sponsor studi kinerja mengajukan aplikasi ke Negara Anggota di mana studi kinerja akan dilakukan disertai dengan dokumentasi yang ditetapkan di IVDMDR annex XIII part 2 dan 3 dan annex XIV.
2. Identifikasi sponsor, termasuk nama, alamat tempat usaha terdaftar dan rincian kontak sponsor dan, (jika berlaku), nama, alamat tempat usaha terdaftar dan rincian kontak dari “contact person” atau perwakilan legalnya yang berada di Uni Eropa;
Jika sponsor studi kinerja tidak berada di Uni Eropa, maka sponsor tersebut harus memastikan bahwa orang atau badan hukum yang berada di Uni Eropa sebagai perwakilan legalnya. Perwakilan legal tersebut akan bertanggung jawab untuk memastikan kepatuhan kewajiban sponsor terhadap Peraturan, dan akan menjadi penerima semua komunikasi dengan sponsor. Setiap komunikasi dengan perwakilan legal tersebut akan dianggap sebagai komunikasi dengan sponsor.
'Sponsor' adalah individu, perusahaan, lembaga atau organisasi yang bertanggung jawab atas inisiasi, manajemen dan pengaturan pembiayaan studi kinerja;
3. Informasi tentang investigator, yaitu sebagai principal, koordinator atau investigator lain; perincian kontak, dan tempat investigasi, termasuk jumlah, kualifikasi dan apabila IVDMD untuk pengujian sendiri/ device for self testing”, termasuk informasi lokasi dan jumlah orang awam yang terlibat;
“investigator” yaitu seseorang yang bertanggung jawab atas pelaksanaan studi kinerja di lokasi studi kinerja;
4. Tanggal mulai dan durasi yang dijadwalkan untuk studi kinerja klinis;
5. Identifikasi dan deskripsi IVDMD, “intended purpose”, analit atau marker, keterlacakan metrologi, dan produsen;
“intended purpose” yaitu maksud penggunaan suatu IVDMD sesuai dengan data yang diberikan oleh produsen pada label, instruksi penggunaan atau materi promosi atau penjualan atau pernyataan atau sebagaimana ditentukan oleh produsen dalam evaluasi kinerja;
6. Informasi tentang jenis spesimen yang diselidiki;
7. Sinopsis studi kinerja klinis seperti observasional, intervensi, tujuan dan hipotesis penelitian, referensi ke keadaan terkini tentang diagnosis dan/ atau pengobatan;
8. Deskripsi risiko dan manfaat yang diperkirakan dari ivdmd dan studi kinerja klinis dalam konteks keadaan terkini mengenai praktik klinis, prosedur medis yang terlibat dan manajemen pasien;
9. Instruksi penggunaan ivdmd atau protokol uji, pelatihan yang diperlukan dan pengalaman pengguna, prosedur kalibrasi dan sarana kontrol, indikasi perangkat lain, peralatan medis, produk obat atau barang lain yang akan dimasukkan atau dikecualikan, dan spesifikasi komparator atau metode perbandingan yang digunakan sebagai referensi;
10. Justifikasi mengenai desain studi kinerja klinis, robustness ilmiah dan validitasnya, termasuk desain statistik, dan rincian tindakan yang akan dilakukan untuk meminimalkan bias, seperti randomisasi;
11. Kinerja analitik dengan justifikasi;
Karakteristik kinerja: IVDMD dirancang dan diproduksi sedemikian rupa sehingga sesuai dengan tujuan ivdmd sebagaimana ditentukan oleh produsen, dan sesuai dengan kinerja yang dimaksud. Ivdmd harus mempunyai kinerja, sebagaimana dinyatakan oleh produsen dan kinerja analitik seperti sensitivitas analitik, spesifisitas analitis, truness (bias), presisi (repeatabilitas dan reproduktifitas), akurasi (dihasilkan dari trueness dan presisi), batas deteksi dan kuantisasi, “measuring range”, linieritas, cut-off, termasuk penentuan kriteria pengumpulan dan penanganan spesimen serta pengendalian interferensi endogen dan eksogen yang relevan, reaksi silang;
12. Parameter kinerja klinis;
Karakteristik kinerja; IVDMD harus dirancang dan diproduksi sedemikian rupa sehingga sesuai untuk tujuan IVDMD sebagaimana ditentukan oleh produsen, dan sesuai dengan kinerja dengan mempertimbangkan keadaan yang diakui secara umum. IVDMD harus mempunyai kinerja, sebagaimana dinyatakan oleh produsen dan kinerja klinis, seperti sensitivitas diagnostik, spesifisitas diagnostik, nilai prediksi positif, nilai prediksi negatif, “likelihood ratio”, nilai yang diharapkan pada populasi normal dan yang terkena dampak.
13. Informasi tentang populasi studi kinerja: spesifikasi subjek, kriteria seleksi, ukuran populasi studi kinerja, representativitas populasi target dan informasi tentang subjek yang rentan seperti anak-anak, wanita hamil, kekebalan yang terganggu atau subyek tua (jika berlaku);
14. Informasi tentang penggunaan data dari bank spesimen, bank genetika atau jaringan, register pasien atau penyakit, dengan deskripsi keandalan dan keterwakilan serta pendekatan analisis statistik; jaminan metode yang relevan untuk menentukan status klinis sebenarnya dari spesimen pasien;
15. Rencana pemantauan;
16. Manajemen data;
17. Algoritma keputusan;
18. Kebijakan tentang perubahan atau penyimpangan CPSP;
Modifikasi substansial untuk studi kinerja
- Jika sponsor bermaksud untuk melakukan modifikasi tentang studi kinerja sehingga cenderung memiliki dampak besar pada keselamatan, kesehatan atau hak-hak subjek atau robustness atau reliabilitas data yang dihasilkan, maka mereka harus memberitahukan (dalam satu minggu melalui sistem elektronik) kepada Negara Anggota tempat studi kinerja dilakukan dengan alasan dan sifat modifikasi tersebut. Sponsor harus menyertakan versi terbaru dari dokumentasi yang relevan sebagai bagian dari pemberitahuan. Perubahan dokumentasi yang relevan harus dapat diidentifikasi dengan jelas.
- Negara Anggota wajib menilai setiap modifikasi substansial mengenai studi kinerja
- Sponsor dapat menerapkan modifikasi, paling cepat 38 hari setelah pemberitahuan, kecuali:
Ø Negara Anggota di mana studi kinerja sedang dilakukan, telah memberitahu sponsor penolakannya berdasarkan alasan pertimbangan kesehatan masyarakat, subjek dan keselamatan pengguna atau kesehatan, atau kebijakan publik; atau
Ø komite etika di Negara Anggota telah mengeluarkan pendapat negatif sehubungan dengan modifikasi substansial terhadap studi kinerja.
- Negara Anggota yang bersangkutan dapat memperpanjang periode selama tujuh hari, untuk tujuan konsultasi dengan para ahli.
19. Pertanggungjawaban mengenai IVDMD; khususnya kontrol akses ke IVDMD, tindak lanjut terkait dengan IVDMD yang digunakan dalam studi kinerja klinis dan pengembalian IVDMD yang tidak digunakan, kedaluwarsa atau tidak berfungsi;
20. Pernyataan kepatuhan terhadap prinsip etika tentang penelitian medis yang melibatkan manusia dan prinsip praktik klinis yang baik di bidang studi kinerja klinis serta terhadap persyaratan peraturan yang berlaku;
21. Deskripsi proses persetujuan, termasuk salinan lembar informasi pasien dan formulir persetujuan;
22. Prosedur untuk pencatatan dan pelaporan keselamatan, termasuk definisi kejadian yang dapat direkam dan dilaporkan, dan prosedur dan jadwal untuk pelaporan;
23. Kriteria dan prosedur untuk penangguhan atau penghentian awal studi kinerja klinis;
24. Kriteria dan prosedur untuk menindaklanjuti subjek setelah menyelesaikan studi kinerja; prosedur untuk menindaklanjuti subjek dalam kasus penangguhan atau pemutusan dini; prosedur untuk menindaklanjuti subyek yang telah menarik dari persetujuan mereka dan prosedur untuk subyek yang menghilang;
25. Prosedur untuk mengkomunikasikan hasil tes di luar studi, termasuk komunikasi hasil tes pada subjek studi kinerja;
26. Kebijakan berkenaan dengan pembuatan laporan studi kinerja klinis dan publikasi hasil sesuai dengan persyaratan hukum dan prinsip-prinsip etika;
Setiap tahap studi kinerja klinis, (dari pertimbangan awal tentang perlunya studi dan justifikasi studi hingga publikasi hasil) harus dilakukan sesuai dengan prinsip etika yang diakui.
27. Daftar fitur teknis dan fungsional ivdmd yang memperlihatkan apa saja yang dicakup oleh studi kinerja;
28. Bibliografi.
VI.Laporan studi kinerja klinis
Laporan studi kinerja klinis, yang ditandatangani oleh seorang praktisi medis atau orang yang berwenang, harus berisi informasi yang terdokumentasi tentang rencana protokol studi kinerja klinis, hasil dan kesimpulan dari studi kinerja klinis, termasuk temuan negatif. Hasil dan kesimpulan harus transparan, bebas dari bias dan relevan secara klinis. Laporan harus memuat informasi yang cukup sehingga memungkinkan dipahami oleh pihak independen tanpa merujuk pada dokumen lain. Laporan juga harus mencakup amandemen atau penyimpangan protokol dan pengecualian data dengan alasan yang sesuai.
VII. Studi Kinerja Liannya
Analog dengan rencana studi kinerja dan laporan studi kinerja, maka studi kinerja lainnya selain studi kinerja klinis juga harus didokumentasikan.
IVDMD yang dimaksudkan untuk digunakan dalam konteks studi kinerja klinis intervensi atau studi kinerja lain yang melibatkan risiko terhadap subjek studi, maka sponsor harus menyusun dan mengajukan aplikasi dilengkapi dengan dokumen-dokumen berikut:
(“Intervensional clinical performance study” / 'studi kinerja klinis intervensi' yaitu suatu studi kinerja klinis di mana hasil tes dapat mempengaruhi keputusan manajemen pasien dan/ atau dapat digunakan untuk memandu treatment)
1. Formulir aplikasi
Formulir aplikasi harus diisi dengan benar dan berisi informasi berikut:
a. Nama, alamat, dan rincian kontak sponsor dan nama, alamat, dan rincian kontak orang yang dapat dihubungi atau perwakilan hukumnya yang berada di Uni Eropa (jika berlaku);
c. Judul studi kinerja;
d. Nomor identifikasi tunggal;
e. Status studi kinerja (misalnya pengajuan pertama, pengajuan ulang, amandemen signifikan);
f. Detail dan/ atau referensi ke rencana studi kinerja, termasuk rincian tahapan desain studi kinerja;
g. Jika permohonan merupakan pengajuan ulang terkait IVDMD yang permohonannya pernah diajukan, maka tanggal dan nomor referensi atau nomor dari aplikasi sebelumnya atau dalam kasus amandemen yang signifikan, yaitu referensi ke aplikasi asli. Sponsor harus mengidentifikasi semua perubahan dari aplikasi sebelumnya dan alasan perubahan tersebut, khususnya, apakah ada perubahan yang dilakukan untuk membahas kesimpulan dari tinjauan “Competent Authority” (CA) sebelumnya atau ulasan komite etika;
h. Jika aplikasi diajukan secara paralel dengan aplikasi untuk uji klinis / clinical trial, maka mengacu pada nomor registrasi resmi uji klinis;
i. Identifikasi Negara-negara Anggota dan negara-negara ketiga di mana studi kinerja klinis akan dilakukan sebagai bagian dari studi multisenter atau multinasional pada saat aplikasi;
j. Deskripsi singkat IVDMD mengenai studi kinerja, klasifikasinya, dan informasi lain yang diperlukan untuk identifikasi dan tipe IVDMD;
k. Ringkasan rencana studi kinerja;
l. Informasi mengenai alat pembanding, klasifikasinya dan informasi lain yang diperlukan untuk identifikasi alat pembanding (jika berlaku);
m. Bukti dari sponsor bahwa investigator klinis dan tempat penelitian mampu melakukan studi kinerja klinis sesuai dengan rencana studi kinerja;
n. Tincian tanggal mulai dan durasi studi kinerja;
o. Perincian untuk mengidentifikasi NB, jika NB sudah terlibat pada tahap aplikasi studi kinerja;
p. Konfirmasi bahwa sponsor mengetahui CA dapat menghubungi komite etika yang menilai aplikasi;
q. Pernyataan yang ditandatangani oleh orang atau badan hukum yang bertanggung jawab untuk pembuatan IVDMD untuk studi kinerja bahwa IVDMD tersebut sesuai dengan persyaratan keselamatan dan kinerja umum dan setiap tindakan pencegahan telah dilakukan untuk melindungi kesehatan dan keselamatan subjek.
2. “Investigator's brochure” / Brosur penyelidik (IB)
Brosur penyelidik (IB) harus berisi informasi mengenai IVDMD untuk studi kinerja yang relevan untuk penelitian dan tersedia pada saat aplikasi. Setiap pembaruan pada IB atau informasi relevan lainnya, harus disampaikan kepada para penyelidik tepat waktu. IB harus diidentifikasi secara jelas dan mencakup informasi berikut:
a. Identifikasi dan deskripsi IVDMD, termasuk informasi tentang “intended purpose”, klasifikasi risiko dan aturan klasifikasi yang berlaku, desain dan manufaktur IVDMD dan referensi ke generasi IVDMD sebelumnya dan yang serupa.
b. Instruksi produsen untuk pemasangan, pemeliharaan, pemeliharaan standar kebersihan dan untuk penggunaan, termasuk persyaratan penyimpanan dan penanganan, serta informasi untuk dicantumkan pada label, dan instruksi penggunaan yang harus disediakan bersama IVDMD ketika ditempatkan di pasar. Selain itu, informasi terkait pelatihan yang diperlukan.
c. Kinerja analitik.
d. Data klinis yang ada, khususnya:
Ø Dari literatur ilmiah peer-review yang relevan dan pendapat ahli konsensus atau asosiasi profesional yang relevan terkait dengan keselamatan, kinerja, manfaat klinis untuk pasien, karakteristik desain, validitas ilmiah, kinerja klinis dan “intended purpose” IVDMD dan / atau IVDMD yang setara atau serupa;
Ø Data klinis relevan lainnya yang berkaitan dengan keselamatan, validitas ilmiah, kinerja klinis, manfaat klinis bagi pasien, karakteristik desain, dan “intended purpose” IVDMD yang serupa, termasuk perincian persamaan dan perbedaannya dengan IVDMD yang dimaksud.
e. Ringkasan analisis risiko-manfaat dan manajemen risiko, termasuk informasi mengenai risiko dan peringatan yang diketahui atau diperkirakan.
f. Apabila IVDMD mencakup jaringan, sel dan substansi manusia, hewan, atau asal mikroba, maka informasi terperinci tentang jaringan, sel, dan substansi, serta tentang kepatuhan terhadap persyaratan keselamatan umum dan kinerja yang relevan serta manajemen risiko spesifik terkait dengan jaringan, sel dan substansi.
g. Daftar yang merinci pemenuhan persyaratan keselamatan umum dan kinerja yang relevan, termasuk standar dan CS yang diterapkan, secara penuh atau sebagian, serta deskripsi solusi untuk memenuhi persyaratan keselamatan umum dan kinerja yang relevan, apabila standar dan CS tersebut belum atau hanya sebagian terpenuhi.
h. Deskripsi terperinci tentang prosedur klinis dan tes diagnostik yang digunakan dalam studi kinerja dan khususnya informasi tentang penyimpangan dari praktik klinis normal.
3. Rencana studi kinerja, sebagaimana ditetapkan dalam IVDMDR annex XIII part 2 dan 3.
4. Informasi lain
a. Pernyataan yang ditandatangani oleh orang atau badan hukum yang bertanggung jawab untuk pembuatan IVDMD untuk studi kinerja bahwa IVDMD tersebut sesuai dengan persyaratan keselamatan umum dan kinerja, serta tindakan pencegahan telah dilakukan untuk melindungi kesehatan dan keselamatan subjek.
b. Salinan opini komite etika yang bersangkutan.
c. Bukti perlindungan asuransi atau ganti rugi subyek apabila cedera.
d. Dokumen yang digunakan untuk memperoleh persetujuan, termasuk lembar informasi pasien dan dokumen persetujuan.
e. Deskripsi pengaturan untuk mematuhi aturan yang berlaku tentang perlindungan dan kerahasiaan data pribadi, khususnya:
Ø Pengaturan organisasi dan teknis yang akan diterapkan untuk menghindari akses yang tidak sah, pengungkapan, penyebaran, perubahan atau hilangnya informasi dan data pribadi yang diproses;
Ø Deskripsi tindakan yang akan diterapkan untuk memastikan kerahasiaan catatan dan data pribadi subyek;
Ø Deskripsi tindakan yang akan diterapkan jika terjadi pelanggaran keamanan data untuk mengurangi dampak buruk yang mungkin terjadi.
f. Rincian lengkap dari dokumentasi teknis yang tersedia, misalnya analisis risiko terperinci atau dokumentasi manajemen atau laporan pengujian khusus harus diserahkan kepada pihak yang berwenang yang meninjau aplikasi berdasarkan permintaan.
Referensi:
Regulation (EU) 2017/746 of the European Parliament and of the Council of 5 April 2017 on in vitro diagnostic medical devices and repealing Directive 98/79/EC and Commission Decision 2010/227/EU
Bekasi, Juli 2020
No comments:
Post a Comment