Usman Suwandi
Auditor dan trainer Medical Device Directive (MDD), ISO 13485, ISO 9001, ISO 14971
Informasi fisik dan kimia.
ISO 10993-1 menggambarkan langkah-langkah umum untuk melakukan proses karakterisasi fisik dan/ atau kimiawi terkait dengan keputusan perlu atau tidaknya evaluasi biologis secara keseluruhan.
Mengumpulkan informasi fisik dan kimiawi tentang alat kesehatan atau komponennya merupakan langkah pertama yang penting dalam evaluasi biologis dan proses karakterisasi material terkait.
Karakterisasi material merupakan proses umum dan luas dalam mengumpulkan informasi yang ada mengenai bahan kimia, struktur, dan sifat lainnya, untuk memfasilitasi evaluasi sifatnya.
Material dapat berupa polimer sintetis atau alami, logam atau alloy, keramik, atau komposit, termasuk jaringan “rendered non-viable”, yang digunakan sebagai alat kesehatan atau bagiannya.
Informasi fisik dan kimiawi mencakup pengetahuan tentang formulasi, proses manufaktur, sifat geometris dan fisik serta jenis kontak tubuh dan penggunaan klinis, yang digunakan untuk menentukan perlu atau tidaknya penambahan pengujian karakterisasi biologis atau material.
Kontak tidak langsung yaitu alat kesehatan atau komponen alat kesehatan yang dilalui cairan atau gas, sebelum cairan atau gas tersebut bersentuhan fisik dengan jaringan tubuh (dalam hal ini alat kesehatan atau komponen alat kesehatan itu sendiri tidak secara fisik bersentuhan dengan jaringan tubuh).
Kontak langsung yaitu alat kesehatan atau komponennya yang bersentuhan secara fisik dengan jaringan tubuh.
Geometri yaitu bentuk dan susunan relatif dari bagian-bagian alat kesehatan.
Tingkat karakterisasi fisik dan / atau kimiawi yang diperlukan tergantung pada formulasi bahan, data nonklinis dan klinis, keamanan klinis dan toksikologis yang ada, serta sifat dan durasi kontak tubuh dengan alat kesehatan. Minimal, karakterisasi harus membahas bahan kimia penyusun alat kesehatan dan adanya sisa bahan pemroses atau aditif yang digunakan dalam pembuatannya. Selain itu, ada beberapa informasi karakterisasi fisik yang diperlukan mengenai alat kesehatan implan atau alat kesehatan yang bersentuhan dengan darah. Karakterisasi material harus dilakukan sesuai dengan ISO 10993-18. Untuk bahan nano sesuai dengan 10993-22.
Jika kombinasi semua material, bahan kimia, dan proses memiliki riwayat penggunaan yang aman untuk aplikasi yang dimaksudkan, dan sifat fisiknya tidak berubah, maka ada kemungkinan karakterisasi lebih lanjut dan penambahan “kumpulan data” (misalnya, analisis kimiawi dari ekstrak atau pengujian biologis ) tidak diperlukan dan alasannya harus didokumentasikan.
Apabila ada bahan baru, maka identitas dan kuantitas bahan baru serta bahan kimia yang ada harus ditetapkan atau diukur.
Untuk alat kesehatan yang dapat diekstraksi dan dapat leaching, dan memiliki data toksikologis yang cukup terhadap paparan yang diperkirakan (kuantitas, rute dan frekuensi), maka pengujian lebih lanjut tidak diperlukan. Sedangkan untuk alat kesehatan yang telah diketahui mepunyai campuran bahan kimia yang dapat leaching, maka potensi interaksi antara produk leaching tersebut harus diperhatikan.
Jika terdapat potensi degradasi di dalam kondisi manufaktur, sterilisasi, pengangkutan, penyimpanan, dan penggunaan alat kesehatan, maka keberadaan dan sifat produk degradasi harus dikarakterisasi sesuai dengan ISO 10993-9, ISO 10993-13, ISO 10993 -14, dan ISO 10993-15, sebagaimana berlaku.
Untuk bahan dan / atau alat kesehatan yang dapat melepaskan partikel aus, maka potensi lepasnya partikel nano harus diperhatikan sesuai dengan ISO / TR 10993-22.
Analisis kesenjangan dan pemilihan endpoint biologis
ISO 10993-1 memberikan panduan untuk menilai informasi yang tersedia dan membandingkan dengan “kumpulan data” yang diperlukan untuk menilai keamanan biologis alat kesehatan. Selanjutnya mengidentifikasi perlu tidaknya penambahan data atau pengujian, yang digunakan untuk melengkapi “kumpulan data”; kumpulan data yang sudah lengkap tersebut diperlukan untuk melakukan penilaian risiko.
Keamanan biologis yaitu keadaan bebas dari risiko biologis yang tidak dapat diterima dalam konteks penggunaan yang dimaksudkan.
Risiko biologis merupakan kombinasi kemungkinan terjadinya harm sebagai akibat dari reaksi merugikan yang terkait dengan interaksi dengan alat kesehatan atau bahan, dan tingkat keparahan harm tersebut.
“Kumpulan data” mencakup informasi, seperti karakterisasi fisik dan / atau kimia, data toksisitas, dan lain lain, dari berbagai sumber yang diperlukan untuk mengkarakterisasi respons biologis terhadap alat kesehatan.
Hasil analisis risiko bahan kimia yang diidentifikasi dapat memberikan kesimpulan perlu atau tidaknya tambahan karakterisasi bahan.
Pengujian ekstraksi, dapat digunakan untuk memperkirakan tingkat paparan klinis terhadap bahan kimia (ISO 10993-18).
Akseptabilitas tingkat leaching harus ditetapkan dengan membandingkan jumlah setiap senyawa yang diekstraksi dari alat kesehatan terhadap ambang batas toksikologis masing-masing sesuai dengan ISO 10993-17. Pengujian ekstraksi perlu dilakukan, apabila batas keselamatan dianggap tidak memadai terhadap seluruh jumlah bahan kimia tertentu yang leaching selama penggunaan.
Perlindungan manusia merupakan tujuan utama dari dokumen (ISO 10993-1); tujuan kedua adalah untuk memastikan kesejahteraan hewan dan meminimalkan jumlah dan paparan terhadap hewan uji.
Pengujian biologis
Pengujian dilakukan untuk melengkapi “kumpulan data” yang diperlukan untuk evaluasi biologis alat kesehatan tertentu. Jika data yang ada, sudah memadai, maka pengujian tambahan tidak diperlukan.
Karena keragaman alat kesehatan, maka pengujian tidak akan dapat dilakukan untuk semua endpoint yang diidentifikasi untuk kategori alat kesehatan tertentu.
Nanomaterial dapat menimbulkan tantangan khusus (misalnya interferensi pengujian) saat menerapkan sistem pengujian yang biasa digunakan untuk evaluasi alat kesehatan dan saat menafsirkan hasil pengujian.
Endpoint tambahan yang tidak ditunjukkan dalam ISO 10993-1, mungkin diperlukan (misalnya toksisitas reproduksi, toksisitas perkembangan, degradasi dan toksikokinetik).
1. Sitotoksisitas
Tes sitotoksisitas menggunakan teknik kultur sel dapat digunakan untuk menentukan kematian sel (misalnya lisis sel), penghambatan pertumbuhan sel, pembentukan koloni, dan efek lain pada sel yang disebabkan oleh alat kesehatan, bahan dan / atau ekstraknya. Pengujian harus dilakukan sesuai dengan ISO 10993-5.
2. Sensitisasi
Tes sensitisasi (misalnya, uji “delayed -type hypersensitivity”) dapat digunakan untuk memperkirakan potensi kepekaan karena kontak dengan alat kesehatan, bahan dan / atau ekstraknya, dengan menggunakan model yang sesuai. Pengujian harus dilakukan sesuai dengan ISO 10993-10.
Tes ini penting karena paparan berulang dengan produk leaching dalam jumlah yang sangat kecil dapat menyebabkan sensitisasi, yang dapat menyebabkan reaksi alergi.
3. Iritasi (termasuk reaktivitas intrakutan)
Uji iritasi dapat digunakan untuk memperkirakan potensi iritasi dari alat kesehatan, bahan dan / atau ekstraknya, menggunakan situs yang sesuai untuk aplikasi seperti kulit, mata dan selaput lendir dengan model yang sesuai. Pengujian yang dilakukan harus sesuai dengan rute (kulit, mata, mukosa) dan durasi paparan atau kontak, dan harus dilakukan sesuai dengan ISO 10993-10.
Tes reaktivitas intrakutan dapat digunakan untuk menilai reaksi jaringan lokal terhadap ekstrak alat kesehatan.
4. Hemokompatibilitas
Tes hemokompatibilitas dapat digunakan untuk mengevaluasi, (dengan menggunakan model atau sistem yang sesuai) efek alat kesehatan atau bahan yang bersentuhan dengan darah, pada darah atau komponen darah.
Salah satu tes hemokompatibilitas, hemolisis, menentukan derajat lisis sel darah merah dan pelepasan hemoglobin yang disebabkan oleh alat kesehatan, bahan, dan / atau ekstraknya secara in vitro.
Setiap pengujian yang dilakukan harus dilakukan sesuai dengan ISO 10993-4.
5. Pirogenisitas yang dimediasi material
Uji pirogenitas sebagai bagian dari evaluasi biologis dimaksudkan untuk mendeteksi reaksi pirogenik yang dimediasi material dari ekstrak alat kesehatan atau bahannya. Tidak ada pengujian tunggal yang dapat membedakan reaksi pirogenik yang dimediasi material dibandingkan dengan pirogenik yang disebabkan kontaminasi endotoksin (ISO 10993-11: 2017). Pirogenitas yang dimediasi material jarang terjadi. Kondisi ini telah diamati pada alat kesehatan yang mengandung bahan yang diperoleh secara biologis.
6. Toksisitas sistemik akut
Uji toksisitas sistemik akut dapat digunakan, (pada saat kontak memperlihatkan potensi absorbsi produk leaching beracun dan produk degradasi) untuk memperkirakan potensi dampak harm baik dari paparan tunggal atau ganda, selama periode kurang dari 24 jam, terhadap alat kesehatan, bahan dan / atau ekstraknya pada model hewan. Pengujian ini harus sesuai dengan rute pemaparan, dan setiap pengujian yang dilakukan harus dilakukan sesuai dengan ISO 10993-11.
Jika memungkinkan, uji toksisitas sistemik akut dapat digabungkan dengan protokol uji toksisitas subakut dan subkronis dan implantasi.
Jika evaluasi toksisitas sistemik ditentukan, maka pengujian biologis atau penilaian risiko harus mencakup penilaian potensi respons biologis dalam jaringan di seluruh tubuh (misalnya sesuai ISO 10993-11: 2017), termasuk sistem organ yang relevan dengan penggunaan klinis alat kesehatan.
Beracun berarti zat tersebut mampu menyebabkan respon biologis yang merugikan
7. Toksisitas subakut dan subkronis
Uji toksisitas subakut dan subkronis dapat dilakukan untuk menentukan efek paparan tunggal atau ganda dengan alat kesehatan, bahan dan / atau ekstraknya dalam periode tidak kurang dari 24 jam hingga periode tidak lebih dari 10% total masa hidup hewan uji (misalnya hingga 13 minggu pada tikus).
Pengujian ini tidak perlu dilakukan jika data yang tersedia untuk toksisitas kronis dari bahan yang relevan sudah cukup, sehingga memungkinkan toksisitas subakut dan subkronik untuk dievaluasi. Alasan pembebasan pengujian harus dicantumkan dalam laporan evaluasi biologis. Pengujian tersebut harus sesuai dengan rute dan durasi kontak.
Uji toksisitas subakut dan subkronis, harus dilakukan sesuai dengan ISO 10993-11.
Jika memungkinkan, protokol uji toksisitas sistemik subakut dan subkronis dapat diperluas sehingga mencakup protokol uji implantasi untuk mengevaluasi efek sistemik dan lokal subakut dan subkronis.
8. Toksisitas kronis
Uji toksisitas kronis dapat digunakan untuk menentukan efek paparan tunggal atau ganda terhadap alat kesehatan, bahan dan / atau ekstraknya selama periode utama masa hidup hewan uji (misalnya 6 bulan pada tikus). Uji ini harus sesuai dengan rute dan durasi paparan atau kontak, dan dilakukan sesuai dengan ISO 10993-11.
Jika memungkinkan, protokol uji toksisitas sistemik kronis dapat diperluas dengan menyertakan protokol uji implantasi untuk mengevaluasi efek kronis sistemik dan lokal.
9. Efek implantasi
Tes implantasi dapat digunakan untuk menilai efek patologis lokal pada jaringan hidup, baik pada tingkat gross maupun tingkat mikroskopis, dari sampel bahan atau produk final yang ditanamkan melalui pembedahan, yang sesuai dengan aplikasi yang dimaksudkan. Pengujian ini harus sesuai dengan rute dan durasi kontak, dan dilakukan sesuai dengan ISO 10993-6.
Jika memungkinkan, protokol uji implantasi dapat diperluas untuk mengevaluasi efek lokal dan sistemik untuk pengujian toksisitas akut, subakut, subkronis, dan kronis (sesuai ISO 10993-6). Jika dapat diterapkan dan layak, maka evaluasi aspek hemokompatibilitas juga dapat dimasukkan (sesuai ISO 10993-4).
Hazard toksikologis yaitu potensi bahan kimia atau material yang menyebabkan reaksi biologis yang merugikan, dengan mempertimbangkan sifat reaksi dan dosis yang diperlukan untuk menimbulkan reaksi biologis yang merugikan.
Risiko toksikologis yaitu probabilitas tingkat tertentu dari reaksi merugikan yang terjadi sebagai respons terhadap tingkat paparan tertentu
10. Genotoksisitas
Tes genotoksisitas dapat digunakan untuk menilai potensi mutasi gen, perubahan struktur dan jumlah kromosom, dan toksisitas DNA yang disebabkan oleh alat kesehatan, bahan dan / atau ekstraknya. Pengujian dilakukan sesuai dengan ISO 10993-3.
Jika salah satu uji in vitro positif, maka tindak lanjut dapat mencakup identifikasi bahan kimia dari impurities, bahan kimia yang dapat diekstraksi atau dapat leaching, atau pengujian genotoksisitas tambahan.
11. Karsinogenisitas
ISO 10993-3 membahas strategi untuk mengevaluasi karsinogenisitas alat kesehatan, bahan dan / atau ekstraknya selama periode sebagian besar masa hidup hewan uji. Informasi karsinogenisitas harus sesuai dengan rute dan durasi paparan atau kontak, dan dapat tersedia dari literatur toksisitas. Jika tidak ada risiko kanker yang signifikan, maka uji karsinogenisitas jarang dilakukan untuk alat kesehatan. Namun, jika ditentukan bahwa pengujian karsinogenisitas alat kesehatan final diperlukan, maka studi seumur hidup atau model transgenik mungkin akan digunakan. Ada kemungkinan juga bahwa tes ini dapat dirancang untuk memeriksa toksisitas kronis dan tumorigenisitas dalam satu studi eksperimental tunggal.
12. Toksisitas reproduksi dan perkembangan
Uji toksisitas reproduksi dan perkembangan yang dirujuk dalam ISO 10993-3 dapat digunakan untuk mengevaluasi efek potensial alat kesehatan, bahan dan / atau ekstraknya terhadap fungsi reproduksi, perkembangan embrio (teratogenisitas), dan perkembangan prenatal dan awal pascanatal. Evaluasi toksisitas reproduksi hanya boleh dilakukan jika alat kesehatan memiliki potensi dampak pada potensi reproduksi. Selain itu, evaluasi toksisitas perkembangan harus diperhatikan untuk alat kesehatan atau bahan yang digunakan selama kehamilan.
13. Degradasi
Informasi degradasi harus tersedia untuk setiap alat kesehatan, komponen alat kesehatan, atau bahan yang tersisa di dalam jaringan, yang berpotensi mengalami degradasi di dalam tubuh manusia.
Uji degradasi harus dipertimbangkan jika
a) Alat kesehatan dirancang untuk dapat diabsorbsi, atau
b) Ada informasi komposisi alat kesehatan final menunjukkan bahwa produk degradasi toksik dapat dilepaskan selama kontak dengan tubuh.
Parameter yang mempengaruhi laju dan luasnya degradasi harus dijelaskan dan didokumentasikan.
Mekanisme degradasi harus dijelaskan. Mekanisme ini harus disimulasikan secara in vitro untuk menentukan tingkat degradasi dan leaching bahan kimia yang berpotensi beracun untuk memperkirakan paparan. Tes in vivo mungkin diperlukan untuk menilai degradasi suatu material.
Uji degradasi in vivo mungkin tidak diperlukan jika perbandingan in vitro / in vivo terhadap alat kesehatan dapat diabsorbsi telah dibuktikan sebelumnya dan studi degradasi in vitro menunjukkan bahwa produk degradasi yang ada dalam jumlah yang dapat diprediksi, dan kecepatannya mirip dengan alat kesehatan yang memiliki riwayat penggunaan klinis yang aman. Ketika produk degradasi partikulat dihasilkan, maka pengujian mungkin tidak diperlukan, apabila keadaan fisiknya (yaitu distribusi ukuran dan bentuk), serupa dengan alat kesehatan yang memiliki riwayat penggunaan klinis yang aman.
Kerangka umum untuk uji degradasi diberikan dalam ISO 10993-9.
Uji degradasi in vitro khusus untuk polimer, keramik, dan logam masing-masing dijelaskan dalam ISO 10993-13, ISO 10993-14 dan ISO 10993-15.
14. Studi toksikokinetik.
Ketika produk degradasi partikulat ada dalam bentuk atau bahan nano, maka pengujian harus dirancang sesuai dengan ISO / TR 10993-22.
Tujuan melakukan studi toksikokinetik adalah untuk mengevaluasi absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi (ADME) suatu bahan kimia.
Kebutuhan studi toksikokinetik in vivo, yaitu untuk menentukan proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan eliminasi produk leaching dan produk degradasi alat kesehatan, bahan dan / atau ekstraknya (ISO 10993-16); studi toksikokinetik harus dipertimbangkan berdasarkan hasil dari studi degradasi in vitro.
Ketika memutuskan apakah akan melakukan studi toksikokinetik sebagai bagian dari evaluasi biologis alat kesehatan, produk final dan unsur kimianya, maka harus memperhitungkan produk degradasi potensial dan dirancang dapat larut dikombinasikan dengan tujuan penggunaan alat kesehatan.
Studi toksikokinetik harus dipertimbangkan jika
a) Alat kesehatan dirancang untuk dapat diabsorbsi, atau
b) Alat kesehatan adalah implant dengan kontak jangka panjang, dan diketahui ada degradasi atau korosi yang signifikan dan / atau terjadi migrasi leaching dari alat kesehatan, atau
c) Alat kesehatan diketahui melepaskan sejumlah besar produk degradasi yang berpotensi beracun atau reaktif dan dapat larut ke dalam tubuh selama penggunaan klinis, atau
d) Sejumlah besar material nano diketahui terlepas dari alat kesehatan ke dalam tubuh selama penggunaan klinis, atau
e) Produk kombinasi obat dan alat kesehatan.
Studi toksikokinetik tidak diperlukan jika tingkat pelepasan produk degradasi dan pelindian dari alat kesehatan atau bahan tertentu telah dinilai dengan tingkat paparan klinis yang aman sesuai pengalaman historis, atau sudah ada data toksikologi atau data toksikokinetik relevan tentang produk degradasi dan pelindian.
Pelepasan pelindian dan produk degradasi dari logam, alloy dan keramik biasanya terlalu rendah untuk membenarkan studi toksikokinetik, kecuali jika bahan tersebut dirancang untuk terdegradasi.
Studi toksikokinetik untuk produk degradasi dan yang dapat diekstrak / dapat larut, harus dilakukan sesuai dengan ISO 10993-16.
Pertimbangan khusus untuk studi toksikokinetik dengan material nano sesuai dengan ISO / TR 10993-22.
15. Imunotoksikologis
ISO/ TS 10993-20 memberikan gambaran imunotoksikologis dengan referensi khusus mengenai potensi imunotoksisitas alat kesehatan. Pengujian imunotoksisitas harus dipertimbangkan berdasarkan sifat kimiawi bahan manufaktur dan data yang menunjukkan efek imunotoksikologis atau jika potensi imunogenik dari bahan kimia tersebut tidak diketahui. Pengujian imunotoksisitas dilakukan sesuai dengan ISO /TS 10993-20.
Pertimbangan khusus untuk pengujian imunotoksisitas bahan nano disediakan dalam ISO / TR 10993-22.
Referensi:
- ISO 10993 – 1 : 2018 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process. Fifth edition. 2018-08
Bekasi, Oktober 2020.
No comments:
Post a Comment