Usman
Suwandi
Auditor
dan trainer Medical Device Directive (MDD), ISO 13485, ISO 9001
Tujuan
sterilisasi adalah untuk menonaktifkan kontaminan mikrobiologi, dengan mengubah
alat kesehatan nonsteril menjadi steril. Cara untuk melakukan sterilsiasi dapat
menggunakan agen sterilisasi yang sudah diakui seperti agen kimia misalnya
Etilen Oksida (EO).
Tingkat
jaminan sterilitas (SAL) didefinisikan sebagai probabilitas mikroorganisme
viable tunggal pada suatu item setelah dilakukan sterilisasi. Istilah SAL
menggunakan nilai kuantitatif, pada umumnya 10-6 atau 10-3.
Ketika menerapkan nilai kuantitatif ini untuk jaminan sterilitas, SAL 10-6 memiliki nilai lebih rendah
tetapi memberikan jaminan sterilitas lebih besar daripada SAL 10-3.
Jenis
kontaminan pada produk yang akan disterilkan dapat bervariasi. Keadaan
kontaminan yang bervariasi seperti itu dapat berdampak pada efektifitas proses
sterilisasi Etilen Oksida.
Paparan
terhadap proses sterilisasi EO yang telah divalidasi dan dikendalikan dengan
akurat bukanlah satu-satunya faktor untuk memberikan jaminan yang dapat
diandalkan untuk menghasilkan produk steril. Namun ada beberapa factor yang
harus diperhatikan antara lain:
- Status mikrobiologis bahan baku dan / atau komponen yang masuk;
- Validasi dan pengendalian rutin prosedur pembersihan dan disinfeksi produk yang digunakan;
- Pengendalian lingkungan di mana produk diproduksi atau diproses ulang, dirakit dan dikemas;
- Pengendalian peralatan dan proses;
- Pengendalian personil dan kebersihan serta higenis personil;
- Cara dan bahan di mana produk dikemas;
- Kondisi penyimpanan produk.
Pengembangan,
validasi dan pengendalian rutin proses sterilisasi Etilen Oksida (EO) terdiri
dari sejumlah kegiatan yang saling terkait misalnya kalibrasi, perawatan,
definisi produk, definisi proses, kualifikasi instalasi, kualifikasi
operasional dan kualifikasi kinerja. Ada kemungkinan bahwa pelaksanaan
aktivitas tersebut akan melibatkan sejumlah individu dan / atau organisasi yang
terpisah.
Tujuan
dari kegiatan definisi proses sterilisasi EO adalah untuk mendapatkan
spesifikasi proses yang dapat diterapkan untuk sterilisasi produk tertentu.
Produk dan kelompok produk ditetapkan pada saat studi validasi proses
sterilisasi EO.
Menetapkan produk dan
kelompok produk untuk efektivitas proses sterilisasi
Spesifikasi
proses yang telah ditetapkan akan digunakan untuk sterilisasi produk atau
kelompok produk tertentu yang telah ditetapkan. Dengan demikian pada saat
menetapkan proses sterilisasi EO, tidak dapat terlepas dari kegiatan menetapkan
produk atau kelompok produk yang akan disterilisasi dengan parameter proses
yang ditetapkan tersebut. Mendefinisikan produk diperlukan untuk menentukan
produk yang akan disterilkan, termasuk kualitas mikrobiologis produk sebelum
sterilisasi dan cara produk dikemas serta disajikan untuk sterilisasi.
Kegiatan
mendefinisikan produk harus dilakukan sebelum konfigurasi produk, kemasan atau
pemuatan, baik untuk produk baru atau modifikasi. Bukti kesetaraan produk
digunakan untuk menjamin efektivitas parameter proses sterilisasi yang
ditetapkan. Setiap bukti kesetaraan produk harus didokumentasikan.
Produk,
kemasan dan konfigurasi muatan harus dirancang sedemikian rupa, sehingga memungkinkan
untuk penetrasi panas, kelembaban dan EO selama proses sterilisasi, dan
pembuangan EO pada akhir proses.
Proses
sterilisasi yang telah ditentukan, harus memperlihatkan efektivitasnya
mensterilkan lokasi yang paling sulit dari suatu produk. Hal ini dapat
diperoleh dengan melakukan definisi proses dan validasi produk baru; atau
produk memperlihatkan kesetaraan dengan produk yang telah divalidasi, atau melakukan
“internal process challenge device”
(internal PCD). “Process challenge device
/ PCD” didefinisikan sebagai item yang dirancang untuk membentuk resistensi
tertentu terhadap proses sterilisasi dan digunakan untuk menilai kinerja proses
sterilisasi.
PCD
dapat berupa produk, produk simulasi atau perangkat lain yang diinokulasi mikroorganisme
secara langsung atau tidak langsung. PCD dibedakan antara PCD internal dan PCD
eksternal. PCD yang diletakkan di dalam pembatas produk atau kotak pengangkut
produk / “product shipper case”
adalah jenis PCD internal; sedangkan PCD yang diletakkan di antara kotak
pengangkut atau pada permukaan luar muatan adalah PCD eksternal. PCD eksternal
umumnya dirancang untuk digunakan dalam pemantauan mikrobiologi siklus
sterilisasi rutin.
Setelah
sterilisasi menggunakan toleransi parameter proses yang telah ditentukan, maka produk
dan kemasannya harus dipastikan memenuhi persyaratan keselamatan, kualitas dan
kinerja produk yang ditentukan. Jika diperbolehkan melakukan siklus sterilisasi
ganda, maka efek dari proses tersebut terhadap produk dan kemasannya harus
dievaluasi.
Keselamatan
biologis produk setelah paparan terhadap proses sterilisasi harus ditetapkan. Tingkat
residu EO harus dikurangi menggunakan cara yang telah ditetapkan, sehingga
produk yang disterilisasi dengan EO, sudah sesuai dengan persyaratan ISO
10993-7.
Kualitas
mikrobiologi dan kebersihan produk yang akan disterilisasi harus dikendalikan
dan tidak membahayakan terhadap efektivitas proses sterilisasi. Untuk itu
sistemnya harus ditentukan dan diterapkan. Untuk alat kesehatan “single use”, estimasi bioburden pada
interval yang ditentukan harus dilakukan sesuai dengan ISO 11737-1. Untuk alat
kesehatan yang “reusable”, penilaian
efektivitas proses pembersihan yang ditentukan dan proses desinfeksi (jika ada),
harus dilakukan. Informasi untuk pemrosesan kembali peralatan yang dapat
disterilisasi ulang dapat dilihat di dalam ISO 17664.
Definisi Proses
Sterilisasi EO
Proses
sterilisasi EO untuk produk tertentu harus ditetapkan. Hasil dari kegiatan
definisi proses merupakan spesifikasi terperinci dari proses sterilisasi EO.
Terkait dengan definisi proses, maka perlu menetapkan produk yang akan
disterilisasi dengan parameter proses sterilisasi tersebut, yaitu mencakup
konfigurasi produk, kemasan atau muatan yang telah ditetapkan.
Pemilihan
proses sterilisasi EO yang akan digunakan untuk alat kesehatan harus mencakup
pertimbangan semua faktor yang dapat mempengaruhi keampuhan proses. Faktor yang
perlu diperhitungkan antara lain:
- Ketersediaan peralatan sterilisasi EO;
- Range kondisi yang dapat dicapai oleh peralatan sterilisasi;
- Proses sterilisasi sudah digunakan untuk produk lain;
- Sterilant yang akan digunakan (misalnya 100% EO atau EO dicampur dengan gas “diluent”);
- Batasan produk terhadap variable proses (yaitu suhu, kelembaban, sensitivitas tekanan);
- Persyaratan untuk tingkat residu EO dan / atau produk reaksinya;
- Hasil percobaan pengembangan proses.
Selama
mendefinisikan proses, produsen Alkes perlu menggunakan pengujian mikrobiologi
dan alat analisis lainnya untuk membantu menentukan proses sterilisasi yang
sesuai dengan alat kesehatan.
Parameter
proses sterilisasi yang perlu ditetapkan meliputi:
- “Range” suhu di dalam ruang prekondisi (jika digunakan);
- “Range” kelembaban relatif di dalam ruang prekondisi (jika digunakan);
- “Set point” waktu dan “range” di dalam ruang prekondisi (jika digunakan);
- Besarnya vakum dan tekanan serta “rate” perubahan tekanan di dalam chamber sterilisasi;
- Konfirmasi bahwa operasional resirkulasi chamber selama sterilant berada dalam chamber (jika digunakan);
- “Set point” suhu dan “range” suhu di dalam chamber sterilisasi;
- “Set point” kontrol kelembaban (tekanan atau % rh) dan “range” di dalam lingkungan chamber sterilisasi;
- Penyetelan dan rentang tekanan injeksi EO dan gas diluen (jika digunakan); termasuk konsentrasi eo jika peralatan analisis EO dipasang pada chamber sterilisasi;
- Waktu tinggal / “dwell time” EO;
- Pengaturan untuk pembilasan gas di dalam chamber sebelum pemindahan muatan dari chamber sterilisasi (jika digunakan);
- “Set point” dan rentang suhu di dalam ruang aerasi (jika digunakan);
- “Set point” dan rentang waktu dalam ruang aerasi (jika digunakan);
- Parameter aliran udara.
Menetapkan Proses
Sterilisasi EO
Dalam
mengembangkan proses sterilisasi, penting untuk menentukan “lethal rate” proses sterillisasi. Ada 2
cara untuk menentukan “lethal rate”
proses sterilisasi.
- Determinasi “lethal rate” proses sterilisasi EO melalui pendekatan Indikator biologis / bioburden.
- Determinasi “lethal rate” konservatif dari proses sterilisasi EO melalui pendekatan “overkill”.
Determinasi “lethal rate” proses sterilisasi melalui pendekatan
Indikator biologis / bioburden
Pendekatan
ini menggabungkan pengetahuan tentang resistensi indikator biologis terhadap
proses sterilisasi yang ditetapkan dengan pengetahuan populasi bioburden dan
resistensinya untuk menetapkan parameter proses sterilisasi (waktu paparan
siklus sterilisasi). Waktu paparan / “exposure
time” merupakan periode dimana parameter proses dijaga dalam toleransi yang
ditentukan. Untuk tujuan perhitungan “lethality
cycle”, waktu paparan ini merupakan periode sterilisasi antara akhir
injeksi EO dan mulai pembuangan EO.
Penggunaan
metode ini mensyaratkan bahwa tingkat bioburden produk harus relatif konsisten
dari waktu ke waktu dan ketahanan bioburden sama dengan, atau kurang resisten dibandingkan
dengan resistensi indikator biologis.
Resistensi
PCD internal dibuktikan dengan menjalankan siklus sterilisasi dengan waktu paparan
bergradasi, atau dengan melakukan paparan sterilisasi dengan waktu tunggal
namun dengan populasi BI bergradasi, dan kemudian menentukan “lethal rate”
(laju inaktivasi melalui perhitungan nilai D) saat terpapar siklus sterilisasi.
Pengetahuan data tentang tingkat lethalitas BI dan populasi serta ketahanan
relatif bioburden memungkinkan untuk menetapkan waktu paparan sehingga SAL
dapat diprediksi. Nilai D atau Nilai D10 adalah waktu paparan atau dosis yang diperlukan
untuk mencapai inaktivasi 90% populasi mikroorganisme uji dalam kondisi yang
ditentukan.
Yang
tidak kalah penting untuk diperhatikan yaitu adanya dampak kemasan dan pembuangan
EO dari PCD.
Kondisi
yang digunakan untuk recovery indikator biologis dalam studi kualifikasi,
termasuk durasi inkubasi, harus ditetapkan dan didokumentasikan. Periode
inkubasi harus memperhitungkan kemungkinan terjadinya keterlambatan pertumbuhan
spora yang telah terpapar EO.
Determinasi “lethal
rate” konservatif proses sterilisasi melalui pendekatan “overkill”.
Pendekatan
untuk mendefinisikan proses ini didasarkan pada inaktivasi “mikroorganisme
referensi” yang telah banyak digunakan. Proses sterilisasi yang dikualifikasi
dengan cara ini seringkali konservatif dan menggunakan treatment yang mungkin
melebihi yang dibutuhkan untuk mencapai persyaratan sterilitas yang ditentukan.
Penetapan
proses konservatif dapat menggunaan salah satu pendekatan berikut:
- “half-cycle approach” yaitu menggunakan total tiga percobaan berturut-turut yang menghasilkan inaktivasi total indikator biologis (dengan populasi tidak kurang dari 106 dan, jika sesuai, ditempatkan dalam PCD), untuk mengkonfirmasi “waktu paparan minimum”. Waktu paparan yang ditentukan untuk proses sterilisasi yaitu minimal dua kali lipat dari waktu minimum tersebut. “Siklus fraksional” dengan durasi singkat dimana mikroba dari BI tetap hidup dan dapat “recovered” juga harus dijalankan, untuk menunjukkan kecukupan teknik recovery BI terhadap gas EO. Siklus pendek ini juga dapat digunakan untuk menunjukkan resistensi relatif dari Indikator Biologis, PCD dan bioburden produk.
- “cycle calculation approach” yaitu parameter pemrosesan rutin yang memberikan minimal 12 SLR indikator biologis. (Spore-log-reduction/ SLR yaitu Log populasi spora awal dikurangi log populasi akhir; SLR Menggambarkan pengurangan jumlah spora pada indikator biologis atau item yang diinokulasi, setelah paparan terhadap kondisi tertentu). “cycle calculation approach” harus dibuat dengan menggunakan salah satu metode berikut.
- Setelah paparan EO dengan gradasi waktu atau BI dengan gradasi populasi terpapar EO, dengan semua parameter lainnya tetap sama, maka lethalitas proses dapat ditentukan dengan menggunakan salah satu dari metode berikut:
1. “direct enumeration”;
2.
“the fraction-negative method” ; atau
3.
kombinasi
a) atau b) di atas.
Metode “the fraction-negative method”
menggunakan data, “ada pertumbuhan / tidak ada pertumbuhan”, dari uji recovery
mikroorganisme referensi, setelah terpapar terhadap “fractional gas exposure times”; atau dengan gradasi populasi
mikroorganisme referensi terhadap “a
single fractional gas exposure time”.
Kondisi
yang digunakan untuk rekoveri indikator biologis dalam studi kualifikasi harus
ditetapkan dan didokumentasikan. Masa inkubasi harus memperhitungkan
kemungkinan terjadinya keterlambatan pertumbuhan spora yang telah terpapar EO.
Resistensi
bioburden produk harus dibuktikan dan memperlihatkan bahwa waktu inaktivasi
total bioburden produk adalah kurang dari total waktu inaktivasi BI produk (PCD
internal).
Alat kesehatan “reusable”
Untuk
alat kesehatan yang dapat digunakan kembali, yang akan diproses ulang di dalam
“health care facility”, maka produsen
perlu memberikan instruksi “reprocessing”
yang divalidasi, yang didasarkan pada definisi proses. Sedangkan “health care facility” bertanggung jawab untuk
meninjau dokumentasi ini dan memastikan bahwa mereka dapat mengikuti instruksi
yang disediakan oleh produsen alat kesehatan. Prosedur pembelian yang perlu
diperhatikan di “health care facility”
antara lain, sebelum membeli alat kesehatan yang akan disterilkan dengan EO, maka
“health care facility” wajib
mengevalusi instruksi pemrosesan ulang untuk memastikan bahwa Alkes tersebut
kompatibel dengan peralatan dan proses sterilisasi yang digunakan di “health care facility” tersebut.
Jika
produsen alat kesehatan atau kemasan menyediakan instruksi untuk pemrosesan
ulang yang tidak cukup spesifik atau tidak tepat (misalnya, proses EO dengan EO
100%, di mana “health care facility” menggunakan
campuran EO dan gas pengencer), maka “health
care facility” tersebut harus melakukan validasi atau menilai kesesuaian
metode pemrosesan ulangnya / “reprocessing”
sendiri, berdasarkan data efek material dan instruksi pemrosesan ulang terhadap
Alkes tersebut. Jika “health care
facility” tidak dapat melakukan validasi produk atau menilai kesesuaian metode
pemrosesan ulangnya, maka sebaiknya tidak memproses ulang Alkes tersebut.
Definisi proses
dilakukan dalam chamber sterilisasi.
Kegiatan
definisi proses harus dilakukan dalam chamber sterilisasi yang telah menjalani
Kualifikasi Instalasi (IQ) dan Kualifikasi Operasional (OQ).
Kualifikasi instalasi
/ IQ
Peralatan
yang akan digunakan dalam proses sterilisasi, termasuk material pendukung, harus
sesuai dengan spesifikasi desainnya. Demikian juga untuk peralatan sterilisasi
harus sesuai dengan standar keselamatan yang berlaku.
SOP
untuk peralatan harus ditentukan dan setidaknya harus mencakup :
- Instruksi pengoperasian langkah demi langkah,
- Kondisi kesalahan “fault”, cara fault tersebut diperlihatkan dan diidentifikasi, dan tindakan yang harus dilakukan,
- Instruksi untuk perawatan dan kalibrasi, dan
- Rincian kontak untuk dukungan teknis.
Pemasangan
peralatan dan semua servis terkait harus sesuai dengan gambar arsitektur dan
teknik. Instalasi harus sesuai dengan semua peraturan nasional, regional dan
lokal yang bersangkutan. Petunjuk untuk pemasangan / instalasi harus ditentukan
dan harus mencakup instruksi yang berkaitan dengan kesehatan dan keselamatan
personil.
Kondisi
penyimpanan EO yang aman harus ditentukan untuk memastikan bahwa kualitas dan
komposisi selalu tetap sesuai dengan spesifikasi.
Sebelum
aktivitas IQ dilakukan, maka status kalibrasi dari setiap instrumentasi uji
yang digunakan selama IQ harus dikonfirmasi.
Gambar
peralatan seperti peralatan terpasang, plumbing dan peralatan tambahan lainnya
harus difinalisasi selama pelaksanaan IQ. Perubahan yang dilakukan pada system
(jika ada), maka selama pelaksanaan IQ harus dinilai dampaknya terhadap
spesifikasi desain dan proses serta didokumentasikan dalam file riwayat desain.
Kualifikasi
operasional / OQ
Sebelum
OQ, kalibrasi semua instrumentasi (termasuk instrumen uji) yang digunakan untuk
memantau, mengendalikan, menunjukkan / “indicating” atau merekam proses
sterilisasi harus dikonfirmasi. Sistem pengendalian alat pemantau dan pengukur perlu
ditetapkan dan memenuhi persyaratan Standar ISO 13485.
OQ
harus memperlihatkan bahwa peralatan terpasang telah mampu memenuhi spesifikasi
operasinya.
Kadang
kadang, untuk mendukung validasi, produsen menggunakan chamber pengembangan.
Chamber pengembangan biasanya merupakan bejana yang lebih kecil daripada chamber
sterilisasi rutin dan dapat digunakan untuk melakukan penelitian untuk
mendukung validasi. Walaupun demikian konfirmasi PQ di ruang produksi tetap
harus dilakukan.
Dokumentasi
dan catatan harus mendukung validitas parameter proses dan variabel proses
terkait seperti yang didefinisikan dalam karakterisasi proses.
Karakterisasi
proses, minimal, harus mencakup hal hal berikut:
- Mengidentifikasi tahap-tahap yang diperlukan untuk proses sterilisasi EO;
- Mengidentifikasi variabel proses untuk setiap tahap;
- Mendokumentasikan variabel proses.
Data
yang dikumpulkan dalam kegiatan definisi produk dapat mempengaruhi
karakterisasi proses sterilisasi.
Tahapan
proses sterilisasi meliputi:
- “preconditioning” (jika digunakan);
- siklus sterilisasi;
- aerasi (jika digunakan).
Variabel
proses untuk preconditioning (jika digunakan) meliputi minimum:
- waktu;
- suhu;
- kelembaban;
- waktu transfer
Variabel
proses untuk siklus sterilisasi meliputi:
- waktu paparan;
- suhu;
- kelembaban;
- konsentrasi EO;
- tekanan
Variabel
proses untuk aerasi (jika digunakan) meliputi minimum:
- waktu;
- suhu
Pada
waktu aerasi, parameter ini dianggap sebagai variabel proses, hanya jika aerasi
dianggap berkontribusi untuk memastikan efektifitas mikrobisida dari proses
sterilisasi.
Saat
menetapkan “definisi proses”, penting untuk memperhatikan dampak parameter proses
yang dipilih dan toleransinya terhadap keamanan dan fungsionalitas produk dan
kemasannya.
Data
yang mendukung kegiatan ini dapat dikumpulkan dari studi alternatif, misalnya validasi
produk dan kemasannya, studi uji stabilitas produk dan kemasannya, studi “aging” yang dipercepat, dan lain lain.
Tingkat
inaktivasi mikrobiologis oleh siklus sterilisasi tertentu perlu ditetapkan, untuk
menunjukkan bahwa produk telah mencapai tingkat jaminan sterilitas yang
dibutuhkan (SAL). Adapun metode yang digunakan antara lain:
- Determinasi “lethal rate” proses sterilisasi – pendekatan Indikator biologis / bioburden.
- Determinasi “lethal rate” konservatif dari proses sterilisasi - Pendekatan “overkill”.
- Alternatif lain yang dapat untuk menunjukkan bahwa produk telah mencapai tingkat jaminan sterilitas yang dibutuhkan (SAL).
Indikator Bilologis.
Indikator
biologis (BI) yang digunakan harus memenuhi syarat
- Memenuhi ISO 11138-2,
- Menunjukkan “resistensi” terhadap EO seperti bioburden produk yang akan disterilkan, dan
- Ditempatkan dalam PCD yang sesuai.
Kesesuaian
PCD yang digunakan untuk definisi proses, validasi atau pemantauan dan
pengendalian rutin harus ditentukan. PCD harus memberikan “challenge” terhadap
proses sterilisasi yang setara atau lebih besar daripada tantangan yang
diberikan oleh bioburden alami pada lokasi yang paling sulit disterilkan.
Pendekatan yang dapat
digunakan untuk menunjukkan kesesuaian BI.
Pendekatan 1
Pendekatan
ini menggunakan dasar pemikiran bahwa sebagian besar mikroorganisme yang ditemukan
pada produk memperlihatkan tantangan yang lebih rendah daripada mikroorganisme
referensi. Pendekatan ini berlaku bila :
- BI yang digunakan dalam PCD sesuai dengan ISO 11138-2, dan
- bioburden produk konsisten, dan tidak mengandung mikroorganisme yang sangat resisten.
Dalam
pendekatan ini, data tren bioburden harus tersedia dan harus menunjukkan
konsistensi bioburden mengenai jumlah dan jenis mikroorganismenya. Proses
manufaktur dan bahan yang kontak dengan produk juga harus dievaluasi untuk
memastikan bahwa potensi sumber bioburden diidentifikasi dan dikendalikan.
Pendekatan 2
Pendekatan
ini menggunakan uji sterilitas produk dan PCD, mengikuti siklus fraksional.
Hasil penelitian ini memberikan perbandingan data letalitas dari uji sterilitas
produk dan PCD.
Biasanya
dalam pendekatan ini, dilakukan tes sterilitas dari sampel produk dan BI / PCD yang
terpapar dengan siklus fraksional; tujuannya adalah untuk mendapatkan
pertumbuhan negatif untuk semua tes sterilitas baik untuk produk dan BI / PCD.
Pendekatan 3
Pendekatan
ini bisa diterapkan dalam kasus dimana
- tantangan bioburden produk sama atau lebih besar dari tantangan BI dalam PCD,
- bioburden produk mengandung mikroorganisme yang sangat resisten, atau
- di mana BI yang digunakan dalam PCD mempunyai populasi lebih rendah dari yang dipersyaratkan oleh ISO 11138-2.
Indikator
biologis yang dipasok secara komersial yang digunakan untuk pelaksanaan
definisi proses sterilisasi harus memenuhi persyaratan.
Jika
indikator kimia digunakan sebagai bagian dari definisi proses sterilisasi, maka
indicator kimia tersebut harus sesuai dengan ISO 11140-1. Indikator kimia tidak
boleh digunakan sebagai satu-satunya cara untuk menetapkan proses sterilisasi
dan tidak boleh digunakan sebagai indikator untuk menunjukkan bahwa SAL yang
dibutuhkan telah tercapai.
Referensi
- ISO 11135-2014, Sterilization of health-care products — Ethylene oxide — Requirements for the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices.
- ISO 13485:2016, Medical devices- Quality management systems- Requirements for regulatory purposes.
Bekasi, September 2019
No comments:
Post a Comment