Usman Suwandi
Auditor dan trainer Medical Device Directive (MDD), ISO 13485, ISO 9001, ISO 14971
Tujuan utama dokumen (ISO 10993 – 1 : 2018 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process) yaitu untuk melindungi manusia dari potensi risiko biologis yang timbul dari penggunaan alat kesehatan. Dokumen (ISO 10993-1), disusun dari berbagai standar dan pedoman internasional dan nasional terkait dengan evaluasi biologis alat kesehatan. Dokumen (ISO 10993-1) dimaksudkan untuk mendeskripsikan evaluasi biologis alat kesehatan dalam proses manajemen risiko, yaitu sebagai bagian dari evaluasi dan pengembangan alat kesehatan. Pendekatan ini menggabungkan tinjauan dan evaluasi data yang sudah ada yang berasal dari berbagai sumber, dengan pemilihan dan penerapan tes tambahan. Dengan menggabungkan data tersebut, akan memungkinkan untuk mengevaluasi keseluruhan respons biologis untuk setiap alat kesehatan.
Istilah "alat kesehatan" sangat luas dan, pada satu sisi, terdiri dari satu bahan (tunggal), yang mungkin mempunyai lebih dari satu bentuk fisik, dan pada ekstrim lainnya, alat kesehatan terdiri dari banyak komponen yang mungkin terbuat lebih dari satu bahan.
Dokumen (ISO 10993-1) membahas determinasi respons biologis terhadap alat kesehatan secara umum, dan bukan untuk jenis alat kesehatan tertentu. Untuk evaluasi biologis, standar (ISO 10993-1) mengklasifikasikan alat kesehatan berdasarkan sifat dan durasi kontak dengan jaringan manusia saat digunakan dan menunjukkan endpoint biologis yang dianggap relevan sesuai dengan masing-masing kategori alat kesehatan.
Sifat kontak dengan tubuh dikategorikan sebagai:
- Surface medical device (sebagai contoh intact skin, mucosa membrane, breached or compromised surface)
- Externally communicating medical device (sebagai contoh, blood path-indirect; tissue/ bone/dentin; circulating blood)
- Implant medical device (sebagai contoh, tissue/bone; blood)
“externally communicating medical device” merupakan alat kesehatan atau komponen alat kesehatan yang sebagian atau seluruhnya terletak di luar tubuh tetapi memiliki kontak langsung atau tidak langsung dengan cairan dan / atau jaringan tubuh bagian dalam.
“direct contact” / kontak langsung merupakan alat kesehatan atau komponen alat kesehatan yang bersentuhan secara fisik dengan jaringan tubuh.
“indirect contact” / kontak tidak langsung merupakan alat kesehatan atau komponen alat kesehatan yang dilalui cairan atau gas, sebelum cairan atau gas tersebut bersentuhan fisik dengan jaringan tubuh (dalam hal ini alat kesehatan atau komponen alat kesehatan itu sendiri tidak secara fisik bersentuhan dengan jaringan tubuh).
Durasi kontak dikelompokkan sebagai
- Limited term ( < 24 jam)
- Prolonged term (24 jam – 30hari)
- Long term ( > 30 hari)
Endpoint Evaluasi biologis
Endpoint evaluasi biologis antara lain:
- Informasi fisik dan / atau kimiawi; mencakup semua kategori alat kesehatan, dengan semua jenis kontak, dan semua durasi kontak. Informasi ini digunakan untuk semua jenis alat kesehatan, untuk menentukan apakah pengujian biologis lebih lanjut diperlukan atau tidak.
- Iritasi atau reaktivitas intrakutan; mencakup “externally communicating medical device”, dengan kontak “blood path” tidak langsung, dan dalam jangka waktu yang lama. Komponen dengan kontak tidak langsung dalam jangka panjang dengan darah (misalnya sistem infus) dapat menghasilkan iritant ke dalam aliran darah yang harus ditangani sebagai bagian dari penilaian risiko biologis.
- Pirogenitas yang dimediasi material dan toksisitas sistemik akut; mencakup alat kesehatan dengan kontak permukaan yang robek atau rusak dan dengan semua durasi kontak. Material alat kesehatan yang dapat diekstrak / dapat larut, akan dapat masuk ke dalam sirkulasi sistemik melalui permukaan yang robek atau rusak, dan oleh karena itu, pirogenitas yang dimediasi oleh bahan dan toksisitas sistemik akut merupakan endpoint yang perlu diperhatikan.
- Pirogenisitas yang dimediasi material; mencakup “externally communicating medical device” dan alat kesehatan implan dengan semua jenis kontak, dan semua durasi kontak. Bahan yang dapat diekstraksi / dapat leaching dapat masuk ke dalam sirkulasi sistemik, sistem limfatik, dan / atau cairan serebrospinal, dan oleh karena itu pirogenisitas yang dimediasi material merupakan endpoint yang perlu diperhatikan.
- Toksisitas sistemik akut; mencakup “surface medical device” dengan kontak membran mukosa, dan durasi kontak “prolonged term” atau “long term”; dan “externally communicating medical device” dengan kontak jaringan / tulang / dentin untuk durasi terbatas; dan alat kesehatan implan dengan kontak jaringan / tulang untuk durasi terbatas. Bahan alat kesehatan yang dapat diekstrak / dapat leaching, akan dapat masuk melalui membran mukosa ke sirkulasi sistemik, sistem limfatik, dan / atau cairan serebrospinal, dan oleh karena itu toksisitas sistemik akut merupakan endpoint yang perlu diperhatikan.
- Toksisitas subakut; mencakup semua jenis alat kesehatan dengan durasi kontak “prolonged term” dan “long term”. Alat kesehatan / komponennya dengan penggunaan lebih dari 24 jam, yang dapat diekstraksi / dapat leaching, akan dapat masuk ke dalam sirkulasi sistemik, sistem limfatik, dan / atau cairan serebrospinal, dan oleh karena itu toksisitas subakut merupakan endpoint yang perlu diperhatikan.
- Toksisitas subkronis dan kronis; mencakup semua jenis alat kesehatan dengan durasi kontak “long term”. Alat kesehatan / komponennya dengan penggunaan minimal 30 hari, bahan yang dapat diekstraksi / dapat leaching, akan dapat masuk ke dalam sirkulasi sistemik, sistem limfatik, dan / atau cairan serebrospinal, dan karena itu toksisitas subkronis dan / atau kronis merupakan endpoint yang perlu diperhatikan.
- Efek implantasi; mencakup “surface medical device” dengan kontak membran mukosa dan permukaan yang rusak atau robek, dan durasi kontak “prolonged term” dan “long term”.
Alat kesehatan / komponennya, dengan jenis kontak tersebut, perlu memperhatikan endpoint efek sistemik dan lokal dari implantasi. Alat kesehatan / komponennya dengan penggunaan berulang dapat mengubah kategori durasi kontak dari durasi terbatas menjadi “prolonged term” atau “long term”, maka informasi tentang potensi akumulasi bahan kimia di dalam jaringan dapat digunakan untuk menyelidiki apakah pengujian implantasi perlu diperhatikan.
- Efek implantasi; mencakup “externally communicating medical devices”, dengan kontak blood-path tidak langsung, dan dalam jangka waktu yang lama. Komponen dengan kontak tidak langsung jangka panjang dengan darah (misalnya sistem infus) dapat memasukkan material ekstrak / leaching ke dalam aliran darah yang dapat memengaruhi respons inflamasi terhadap komponen kontak langsung dari alat kesehatan (jika ada).
- Genotoksisitas; mencakup “externally communicating medical devices”, dengan kontak darah yang bersirkulasi untuk durasi terbatas. Alat kesehatan / komponennya yang digunakan dalam sirkuit ekstrakorporeal, dimana material yang dapat diekstrak / leaching dapat masuk ke dalam aliran darah dan tetap ada setelah alat kesehatan dilepas; oleh karena itu endpoint genotoksisitas perlu diperhatikan.
- Genotoksisitas; mencakup alat kesehatan implan, dengan kontak darah dengan durasi kontak terbatas. Bahan yang dapat diekstrak / dapat leaching, akan dapat masuk ke dalam aliran darah dan tetap ada setelah alat kesehatan dikeluarkan; oleh karena itu endpoint genotokisitas perlu diperhatikan.
- Karsinogenisitas; mencakup “surface medical device” dengan kontak permukaan yang rusak atau robek untuk jangka waktu lama; dan externally communicating medical devices dan alat kesehatan implan dengan durasi kontak jangka panjang. Bahan yang dapat diekstrak / dapat leaching, akan dapat masuk ke dalam sirkulasi sistemik, sistem limfatik, dan / atau cairan serebrospinal; karena itu endpoint karsinogenisitas harus ditangani sebagai bagian dari penilaian risiko biologis.
Range bahaya biologis sangat luas dan kompleks. Respon biologis terhadap bahan penyusun alat kesehatan tidak dapat dipisahkan dari desain alat kesehatan secara keseluruhan. Dengan demikian, dalam merancang suatu alat kesehatan, perlu pemilihan bahan yang terbaik sehubungan dengan biokompatibilitasnya; biokompatibilitas hanya salah satu dari sejumlah karakteristik yang perlu dipertimbangkan dalam memilih bahan tersebut. Jika suatu bahan dimaksudkan untuk berinteraksi dengan jaringan dalam menjalankan fungsinya, maka perlu dilakukan evaluasi biologis.
Pengujian biologis antara lain didasarkan pada, metode uji in vitro dan ex vivo serta model hewan; sehingga ketika alat kesehatan digunakan pada manusia, maka perlu dinilai dengan hati-hati, karena tidak dapat secara tegas disimpulkan bahwa respon biologis juga akan sama seperti terjadi pada spesies tersebut. Selain itu, perbedaan cara respons terhadap bahan yang sama di antara individu juga menunjukkan bahwa pasien tertentu dapat mengalami reaksi merugikan, bahkan terhadap bahan yang sudah diakui.
Seri ISO 10993.
Seri ISO 10993 dimaksudkan untuk digunakan oleh para profesional, yang memiliki kualifikasi yang sesuai dengan pelatihan dan pengalaman, yang mampu menafsirkan persyaratannya dan menilai hasil evaluasi setiap alat kesehatan, dengan mempertimbangkan semua faktor yang relevan dari alat kesehatan tersebut, sesuai tujuan penggunaannya dan pengetahuan terkini tentang alat kesehatan tersebut melalui tinjauan literatur ilmiah dan pengalaman klinis sebelumnya.
Seri ISO 10993 antara lain :
- ISO 10993 – 1: 2018 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process.
- ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements
- ISO 10993-3, Biological evaluation of medical devices — Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
- ISO 10993-4, Biological evaluation of medical devices — Part 4. Selection of tests for interactions with blood
- ISO 10993-5, Biological evaluation of medical devices — Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity
- ISO 10993-6, Biological evaluation of medical devices — Part 6: Tests for local effects after implantation ISO 10993-7, Biological evaluation of medical devices — Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
-
ISO
10993-9, Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for
identification and quantification of potential degradation product
- ISO 10993-10, Biological evaluation of medical devices — Part 10: Tests for irritation and skin sensitization
- ISO 10993-11, Biological evaluation of medical devices — Part 11. Tests for systemic toxicity
- ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials
- ISO 10993-13, Biological evaluation of medical devices — Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices
- ISO 10993-14, Biological evaluation of medical devices — Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics
- lSO 10993-15, Biological evaluation of medical devices — Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys
- ISO 10993-16, Biological evaluation of medical devices — Part 16. Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
- ISO 10993-17, Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
- I5O 10993-l8, Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of materials
- ISO/TS 10993-20, Biological evaluation of medical devices — Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices
- ISO/TR 10993-22, Biological evaluation of medical devices — Part 22: Guidance on nanomaterials
Ruang Lingkup
Dokumen (ISO 10993-1) menjelaskan:
- Prinsip umum yang mengatur evaluasi biologis alat kesehatan dalam proses manajemen risiko;
- Kategorisasi umum alat kesehatan berdasarkan sifat dan durasi kontaknya dengan tubuh;
- Evaluasi data relevan yang ada dari semua sumber;
- Identifikasi kesenjangan / gap dari kumpulan data yang tersedia berdasarkan analisis risiko;
- Identifikasi data tambahan yang diperlukan untuk menganalisis keamanan biologis alat kesehatan;
- Penilaian keamanan biologis alat kesehatan.
Dokumen (ISO 10993-1) berlaku untuk mengevaluasi bahan dan alat kesehatan yang diperkirakan memiliki kontak langsung atau tidak langsung dengan:
- Tubuh pasien selama penggunaan yang dimaksudkan “intended use”;
- Tubuh pengguna, jika alat kesehatan dimaksudkan untuk perlindungan (misalnya sarung tangan bedah / “surgical gloves”, masker, dan lainnya).
Dokumen (ISO 10993-1) berlaku untuk evaluasi biologis dari semua jenis alat kesehatan termasuk alat kesehatan aktif, non-aktif, implan, dan non-implan.
Dokumen (ISO 10993-1) juga memberikan pedoman untuk penilaian hazard biologis yang timbul dari:
- Perubahan terhadap alat kesehatan karena waktu, sebagai bagian dari penilaian keamanan biologis secara keseluruhan;
- Kerusakan alat kesehatan atau komponen alat kesehatan yang menyebabkan jaringan tubuh terkena bahan baru atau bahan asing.
Bagian lain dari ISO 10993 mencakup aspek spesifik dari penilaian biologis dan tes terkait. Standar alat kesehatan khusus atau produk membahas pengujian mekanis.
Dokumen (ISO 10993-1) mengecualikan bahaya yang terkait dengan bakteri, jamur, ragi, virus, agen transmissible spongiform encephalopathy (TSE) dan patogen lain.
Prinsip umum yang berlaku untuk evaluasi biologis alat kesehatan
1. Evaluasi biologis dari setiap bahan atau alat kesehatan yang dimaksudkan untuk digunakan bagi manusia harus menjadi bagian dari rencana evaluasi biologis terstruktur dalam proses manajemen risiko sesuai dengan ISO 14971: 2007. Proses manajemen risiko, mencakup identifikasi bahaya biologis, estimasi risiko biologis terkait, dan penentuan akseptabilitasnya. Evaluasi biologis harus direncanakan, dilaksanakan, dan didokumentasikan oleh para profesional yang berpengetahuan dan berpengalaman.
Rencana manajemen risiko harus mengidentifikasi aspek evaluasi biologis yang membutuhkan kompetensi teknis khusus dan harus mengidentifikasi orang yang bertanggung jawab untuk evaluasi biologis.
Evaluasi harus mencakup pertimbangan yang didokumentasikan dan diinformasikan:
a) Konfigurasi alat kesehatan (misalnya ukuran, geometri, sifat permukaan) dan daftar bahan alat kesehatan termasuk konstruksi (kualitatif) dan bila perlu, proporsi dan jumlah (massa) dari setiap bahan alat kesehatan (kuantitatif);
b) Sifat fisik dan kimia berbagai bahan konstruksi dan komposisinya;
Jika informasi ini sudah didokumentasikan dalam manajemen risiko alat kesehatan, maka informasi ini dapat dimasukkan sebagai referensi.
c) Riwayat penggunaan klinis atau data paparan terhadap manusia;
d) Data toksikologis dan keamanan biologis lainnya mengenai produk dan bahan komponen, produk breakdown dan metabolit;
e) Prosedur pengujian.
Evaluasi dapat mencakup tinjauan data praklinis dan klinis yang relevan dan pengujian aktual. Evaluasi semacam itu dapat menghasilkan kesimpulan tidak diperlukan pengujian, jika bahan tersebut memiliki riwayat penggunaan yang aman dan bentuk fisik yang setara dengan alat kesehatan yang sedang dirancang. Pengujian biasanya tidak diperlukan jika informasi yang memadai sudah tersedia untuk melakukan penilaian risiko bahan dan / atau alat kesehatan.
2. Dalam pemilihan bahan yang akan digunakan dalam pembuatan alat kesehatan, sebagai pertimbangan pertama adalah kesesuaian tujuan yang berkaitan dengan karakteristik dan sifat bahan, yang meliputi sifat kimia, toksikologi, fisik, listrik, morfologi dan mekanik.
3. Hal-hal berikut ini harus dipertimbangkan relevansinya dengan evaluasi biologis alat kesehatan:
a) bahan konstruksi (yaitu semua bahan yang kontak dengan jaringan langsung dan tidak langsung);
b) aditif, kontaminan proses dan residu (misalnya, pengujian residu sterilisasi etilen oksida harus dilakukan sesuai dengan ISO 10993-7);
c) bahan pengemas yang secara langsung atau tidak langsung, kontak dengan alat kesehatan dapat mentransfer bahan kimia ke alat kesehatan dan kemudian secara tidak langsung ke pasien atau pengguna;
d) zat yang dapat leaching (ISO 10993-17 dan ISO 10993-18);
e) produk degradasi (ISO 10993-9, untuk prinsip umum dan 10993-13, 10993-14 dan 10993-15 untuk produk degradasi dari polimer, keramik dan logam);
f) komponen lain dan interaksinya dalam produk akhir;
g) kinerja dan karakteristik produk akhir;
h) karakteristik fisik produk akhir, termasuk tetapi tidak terbatas pada, porositas, ukuran partikel, bentuk dan morfologi permukaan.
Efek fisik dari alat kesehatan harus dipertimbangkan jika mempengaruhi biokompatibilitas.
Alat kesehatan yang mengandung, menghasilkan, atau terdiri dari nanomaterial memerlukan evaluasi biologis karena sifatnya yang berpotensi unik (sesuai ISO / TR 10993-22).
Efek lokal dan sistemik harus dipertimbangkan untuk evaluasi risiko.
4. Evaluasi biologis harus dimulai dengan kategorisasi alat kesehatan. Informasi kategori alat kesehatan yang sudah tersedia, memungkinkan untuk analisis kesenjangan, sehingga memfasilitasi pemilihan tes yang sesuai.
Evaluasi biologis pada prinsipnya ditentukan oleh sifat, derajat, frekuensi dan durasi pemaparan dan bahaya yang teridentifikasi dari alat kesehatan atau bahannya. Pengujian biasanya tidak diperlukan apabila informasi yang cukup sudah tersedia untuk melakukan penilaian risiko bahan dan / atau alat kesehatan. Misalnya, pengujian biologis biasanya tidak diperlukan, jika karakterisasi bahan (misalnya fisik dan kimiawi) menunjukkan kesetaraan dengan alat kesehatan atau bahan yang telah dinilai sebelumnya dengan keamanan yang diakui.
Interpretasi data harus memperhitungkan komposisi kimia bahan, termasuk kondisi pemaparan serta sifat, derajat, frekuensi dan durasi pemaparan tubuh terhadap alat kesehatan atau komponennya.
5. Semua bahaya biologis yang diketahui harus diperhitungkan untuk setiap bahan dan produk akhir, tetapi tidak berarti bahwa pengujian untuk semua kemungkinan bahaya akan diperlukan.
Hasil pengujian tidak dapat menjamin kebebasan dari potensi bahaya biologis, oleh karena itu penyelidikan biologis harus diikuti dengan pengamatan yang cermat terhadap reaksi atau kejadian merugikan yang tidak diharapkan pada manusia selama penggunaan klinis alat kesehatan.
Range bahaya biologis yang mungkin terjadi sangat luas dan dapat mencakup efek jangka pendek seperti toksisitas akut, iritasi pada kulit, permukaan mata dan mukosa, hemolisis dan trombogenisitas, serta efek toksik jangka panjang atau spesifik seperti efek toksik subkronis dan kronis, sensitisasi mengakibatkan alergi, genotoksisitas, karsinogenisitas (tumorigenisitas) dan efek pada reproduksi atau perkembangan, termasuk teratogenisitas.
6. Jika memerlukan pengujian, maka pemilihan pengujian in vitro atau in vivo, harus didasarkan pada “Intended use”.
Metode uji in vitro, yang divalidasi dengan tepat, tersedia secara wajar dan praktis, andal dan dapat direproduksi, harus dipertimbangkan untuk digunakan dalam preferensi untuk uji in vivo. Penggunaan skrining in vitro yang sesuai, jika tersedia, harus dipertimbangkan sebelum uji in vivo dimulai. Alasan untuk strategi pengujian, serta untuk pemilihan pengujian, harus disediakan. Data pengujian yang lengkap harus dievaluasi oleh profesional yang kompeten, dan harus disimpan.
7. Keamanan biologis alat kesehatan harus dievaluasi oleh produsen di sepanjang siklus hidup alat kesehatan.
8. Untuk alat kesehatan yang dapat digunakan kembali / “reusable”, keamanan biologis harus dievaluasi terhadap jumlah maksimum siklus pemrosesan, yang telah divalidasi oleh produsen.
9. Penilaian risiko biologis bahan atau alat kesehatan harus dievaluasi ulang jika salah satu dari hal berikut terjadi:
a) Adanya perubahan sumber atau spesifikasi bahan yang digunakan dalam pembuatan produk;
b) Adanya perubahan formulasi, pemrosesan, pengemasan primer atau sterilisasi produk;
c) Adanya perubahan instruksi produsen terkait penyimpanan, misalnya perubahan umur simpan dan / atau transportasi;
d) Adanya perubahan tujuan “intended use” produk;
e) Adanya bukti bahwa produk dapat menghasilkan pengaruh biologis yang merugikan bila digunakan pada manusia.
10. Evaluasi biologis harus mempertimbangkan uji praklinis, investigasi klinis, pengalaman pascapasar dari alat kesehatan atau bahan yang serupa, dan informasi relevan lainnya.
11. Dokumen (ISO 10993-1) tidak boleh digunakan untuk mengamanatkan pengujian ulang produk yang dinilai telah sesuai menggunakan edisi sebelumnya. Namun demikian, kepatuhan terhadap edisi baru harus diperlihatkan, dengan memberikan justifikasi apabila tidak mencantumkan pengujian lebih lanjut.
Referensi:
- ISO
10993 – 1: 2018 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation
and testing within a risk management process. Fifth edition. 2018-08.
Bekasi Oktober 2020.
No comments:
Post a Comment