Biokompatibilitas – Proses Evaluasi Biologis Alat Kesehatan

 Usman Suwandi

Auditor dan trainer Medical Device Directive (MDD), ISO 13485, ISO 9001, ISO 14971

 

Informasi fisik dan kimia.

 ISO 10993-1 menggambarkan langkah-langkah umum untuk melakukan proses karakterisasi fisik dan/ atau kimiawi terkait dengan keputusan perlu atau tidaknya evaluasi biologis secara keseluruhan.

Mengumpulkan informasi fisik dan kimiawi tentang alat kesehatan atau komponennya merupakan langkah pertama yang penting dalam evaluasi biologis dan proses karakterisasi material terkait.

Karakterisasi material merupakan proses umum dan luas dalam mengumpulkan informasi yang ada mengenai bahan kimia, struktur, dan sifat lainnya, untuk memfasilitasi evaluasi sifatnya.

Material dapat berupa polimer sintetis atau alami, logam atau alloy, keramik, atau komposit, termasuk jaringan “rendered non-viable”, yang digunakan sebagai alat kesehatan atau bagiannya.

Informasi fisik dan kimiawi mencakup pengetahuan tentang formulasi, proses manufaktur, sifat geometris dan fisik serta jenis kontak tubuh dan penggunaan klinis, yang digunakan untuk menentukan perlu atau tidaknya penambahan pengujian karakterisasi biologis atau material.

Kontak tidak langsung yaitu alat kesehatan atau komponen alat kesehatan yang dilalui cairan atau gas, sebelum cairan atau gas tersebut bersentuhan fisik dengan jaringan tubuh (dalam hal ini alat kesehatan atau komponen alat kesehatan itu sendiri tidak secara fisik bersentuhan dengan jaringan tubuh).

Kontak langsung yaitu alat kesehatan atau komponennya yang bersentuhan secara fisik dengan jaringan tubuh.

Geometri yaitu bentuk dan susunan relatif dari bagian-bagian alat kesehatan.

Tingkat karakterisasi fisik dan / atau kimiawi yang diperlukan tergantung pada formulasi bahan, data nonklinis dan klinis, keamanan klinis dan toksikologis yang ada, serta sifat dan durasi kontak tubuh dengan alat kesehatan. Minimal, karakterisasi harus membahas bahan kimia penyusun alat kesehatan dan adanya sisa bahan pemroses atau aditif yang digunakan dalam pembuatannya. Selain itu, ada beberapa informasi karakterisasi fisik yang diperlukan mengenai alat kesehatan implan atau alat kesehatan yang bersentuhan dengan darah. Karakterisasi material harus dilakukan sesuai dengan ISO 10993-18. Untuk bahan nano sesuai dengan 10993-22.

Jika kombinasi semua material, bahan kimia, dan proses memiliki riwayat penggunaan yang aman untuk aplikasi yang dimaksudkan, dan sifat fisiknya tidak berubah, maka ada kemungkinan karakterisasi lebih lanjut dan penambahan “kumpulan data” (misalnya, analisis kimiawi dari ekstrak atau pengujian biologis ) tidak diperlukan dan alasannya harus didokumentasikan.

 Apabila ada bahan baru, maka identitas dan kuantitas bahan baru serta bahan kimia yang ada harus ditetapkan atau diukur.

Untuk alat kesehatan yang dapat diekstraksi dan dapat leaching, dan memiliki data toksikologis yang cukup terhadap paparan yang diperkirakan (kuantitas, rute dan frekuensi), maka pengujian lebih lanjut tidak diperlukan. Sedangkan untuk alat kesehatan yang telah diketahui mepunyai campuran bahan kimia yang dapat leaching, maka potensi interaksi antara produk leaching tersebut harus diperhatikan.

Jika terdapat potensi degradasi di dalam kondisi manufaktur, sterilisasi, pengangkutan, penyimpanan, dan penggunaan alat kesehatan, maka keberadaan dan sifat produk degradasi harus dikarakterisasi sesuai dengan ISO 10993-9, ISO 10993-13, ISO 10993 -14, dan ISO 10993-15, sebagaimana berlaku.

Untuk bahan dan / atau alat kesehatan yang dapat melepaskan partikel aus, maka potensi lepasnya partikel nano harus diperhatikan sesuai dengan ISO / TR 10993-22.

 

Analisis kesenjangan dan pemilihan endpoint biologis

ISO 10993-1 memberikan panduan untuk menilai informasi yang tersedia dan membandingkan dengan “kumpulan data” yang diperlukan untuk menilai keamanan biologis alat kesehatan. Selanjutnya mengidentifikasi perlu tidaknya penambahan data atau pengujian, yang digunakan untuk melengkapi “kumpulan data”; kumpulan data yang sudah lengkap tersebut diperlukan untuk melakukan penilaian risiko.

Keamanan biologis yaitu keadaan bebas dari risiko biologis yang tidak dapat diterima dalam konteks penggunaan yang dimaksudkan.

Risiko biologis merupakan kombinasi kemungkinan terjadinya harm sebagai akibat dari reaksi merugikan yang terkait dengan interaksi dengan alat kesehatan atau bahan, dan tingkat keparahan harm tersebut.

“Kumpulan data” mencakup informasi, seperti karakterisasi fisik dan / atau kimia, data toksisitas, dan lain lain, dari berbagai sumber yang diperlukan untuk mengkarakterisasi respons biologis terhadap alat kesehatan.

Hasil analisis risiko bahan kimia yang diidentifikasi dapat memberikan kesimpulan perlu atau tidaknya tambahan karakterisasi bahan.

Pengujian ekstraksi, dapat digunakan untuk memperkirakan tingkat paparan klinis terhadap bahan kimia (ISO 10993-18).

Akseptabilitas tingkat leaching harus ditetapkan dengan membandingkan jumlah setiap senyawa yang diekstraksi dari alat kesehatan terhadap ambang batas toksikologis masing-masing sesuai dengan ISO 10993-17. Pengujian ekstraksi perlu dilakukan, apabila batas keselamatan dianggap tidak memadai terhadap seluruh jumlah bahan kimia tertentu yang leaching selama penggunaan.

Perlindungan manusia merupakan tujuan utama dari dokumen (ISO 10993-1); tujuan kedua adalah untuk memastikan kesejahteraan hewan dan meminimalkan jumlah dan paparan terhadap hewan uji.

Pengujian biologis

Pengujian dilakukan untuk melengkapi “kumpulan data” yang diperlukan untuk evaluasi biologis alat kesehatan tertentu. Jika data yang ada, sudah memadai, maka pengujian tambahan tidak diperlukan.

Karena keragaman alat kesehatan, maka pengujian tidak akan dapat dilakukan untuk semua endpoint yang diidentifikasi untuk kategori alat kesehatan tertentu.

Nanomaterial dapat menimbulkan tantangan khusus (misalnya interferensi pengujian) saat menerapkan sistem pengujian yang biasa digunakan untuk evaluasi alat kesehatan dan saat menafsirkan hasil pengujian.

Endpoint tambahan yang tidak ditunjukkan dalam ISO 10993-1, mungkin diperlukan (misalnya toksisitas reproduksi, toksisitas perkembangan, degradasi dan toksikokinetik).

 

1. Sitotoksisitas

Tes sitotoksisitas menggunakan teknik kultur sel dapat digunakan untuk menentukan kematian sel (misalnya lisis sel), penghambatan pertumbuhan sel, pembentukan koloni, dan efek lain pada sel yang disebabkan oleh alat kesehatan, bahan dan / atau ekstraknya. Pengujian harus dilakukan sesuai dengan ISO 10993-5.

  

2. Sensitisasi

Tes sensitisasi (misalnya, uji “delayed -type hypersensitivity”) dapat digunakan untuk memperkirakan potensi kepekaan karena kontak dengan alat kesehatan, bahan dan / atau ekstraknya, dengan menggunakan model yang sesuai. Pengujian harus dilakukan sesuai dengan ISO 10993-10.

Tes ini penting karena paparan berulang dengan produk leaching dalam jumlah yang sangat kecil dapat menyebabkan sensitisasi, yang dapat menyebabkan reaksi alergi.

 

3. Iritasi (termasuk reaktivitas intrakutan)

Uji iritasi dapat digunakan untuk memperkirakan potensi iritasi dari alat kesehatan, bahan dan / atau ekstraknya, menggunakan situs yang sesuai untuk aplikasi seperti kulit, mata dan selaput lendir dengan model yang sesuai. Pengujian yang dilakukan harus sesuai dengan rute (kulit, mata, mukosa) dan durasi paparan atau kontak, dan harus dilakukan sesuai dengan ISO 10993-10.

Tes reaktivitas intrakutan dapat digunakan untuk menilai reaksi jaringan lokal terhadap ekstrak alat kesehatan.

 

4. Hemokompatibilitas

Tes hemokompatibilitas dapat digunakan untuk mengevaluasi, (dengan menggunakan model atau sistem yang sesuai) efek alat kesehatan atau bahan yang bersentuhan dengan darah, pada darah atau komponen darah.

Salah satu tes hemokompatibilitas, hemolisis, menentukan derajat lisis sel darah merah dan pelepasan hemoglobin yang disebabkan oleh alat kesehatan, bahan, dan / atau ekstraknya secara in vitro.

Setiap pengujian yang dilakukan harus dilakukan sesuai dengan ISO 10993-4.

 

5. Pirogenisitas yang dimediasi material

Uji pirogenitas sebagai bagian dari evaluasi biologis dimaksudkan untuk mendeteksi reaksi pirogenik yang dimediasi material dari ekstrak alat kesehatan atau bahannya. Tidak ada pengujian tunggal yang dapat membedakan reaksi pirogenik yang dimediasi material dibandingkan dengan pirogenik yang disebabkan kontaminasi endotoksin (ISO 10993-11: 2017). Pirogenitas yang dimediasi material jarang terjadi. Kondisi ini telah diamati pada alat kesehatan yang mengandung bahan yang diperoleh secara biologis.

6. Toksisitas sistemik akut

Uji toksisitas sistemik akut dapat digunakan, (pada saat kontak memperlihatkan potensi absorbsi produk leaching beracun dan produk degradasi) untuk memperkirakan potensi dampak harm baik dari paparan tunggal atau ganda, selama periode kurang dari 24 jam, terhadap alat kesehatan, bahan dan / atau ekstraknya pada model hewan. Pengujian ini harus sesuai dengan rute pemaparan, dan setiap pengujian yang dilakukan harus dilakukan sesuai dengan ISO 10993-11.

Jika memungkinkan, uji toksisitas sistemik akut dapat digabungkan dengan protokol uji toksisitas subakut dan subkronis dan implantasi.

Jika evaluasi toksisitas sistemik ditentukan, maka pengujian biologis atau penilaian risiko harus mencakup penilaian potensi respons biologis dalam jaringan di seluruh tubuh (misalnya sesuai ISO 10993-11: 2017), termasuk sistem organ yang relevan dengan penggunaan klinis alat kesehatan.

Beracun berarti zat tersebut mampu menyebabkan respon biologis yang merugikan

 

7. Toksisitas subakut dan subkronis

Uji toksisitas subakut dan subkronis dapat dilakukan untuk menentukan efek paparan tunggal atau ganda dengan alat kesehatan, bahan dan / atau ekstraknya dalam periode tidak kurang dari 24 jam hingga periode tidak lebih dari 10% total masa hidup hewan uji (misalnya hingga 13 minggu pada tikus).

Pengujian ini tidak perlu dilakukan jika data yang tersedia untuk toksisitas kronis dari bahan yang relevan sudah cukup, sehingga memungkinkan toksisitas subakut dan subkronik untuk dievaluasi. Alasan pembebasan pengujian harus dicantumkan dalam laporan evaluasi biologis. Pengujian tersebut harus sesuai dengan rute dan durasi kontak.

Uji toksisitas subakut dan subkronis, harus dilakukan sesuai dengan ISO 10993-11.

Jika memungkinkan, protokol uji toksisitas sistemik subakut dan subkronis dapat diperluas sehingga mencakup protokol uji implantasi untuk mengevaluasi efek sistemik dan lokal subakut dan subkronis.

 

8. Toksisitas kronis

Uji toksisitas kronis dapat digunakan untuk menentukan efek paparan tunggal atau ganda terhadap alat kesehatan, bahan dan / atau ekstraknya selama periode utama masa hidup hewan uji (misalnya 6 bulan pada tikus). Uji ini harus sesuai dengan rute dan durasi paparan atau kontak, dan dilakukan sesuai dengan ISO 10993-11.

Jika memungkinkan, protokol uji toksisitas sistemik kronis dapat diperluas dengan menyertakan protokol uji implantasi untuk mengevaluasi efek kronis sistemik dan lokal.

 

9. Efek implantasi

Tes implantasi dapat digunakan untuk menilai efek patologis lokal pada jaringan hidup, baik pada tingkat gross maupun tingkat mikroskopis, dari sampel bahan atau produk final yang ditanamkan melalui pembedahan, yang sesuai dengan aplikasi yang dimaksudkan. Pengujian ini harus sesuai dengan rute dan durasi kontak, dan dilakukan sesuai dengan ISO 10993-6.

Jika memungkinkan, protokol uji implantasi dapat diperluas untuk mengevaluasi efek lokal dan sistemik untuk pengujian toksisitas akut, subakut, subkronis, dan kronis (sesuai ISO 10993-6). Jika dapat diterapkan dan layak, maka evaluasi aspek hemokompatibilitas juga dapat dimasukkan (sesuai ISO 10993-4).

Hazard toksikologis yaitu potensi bahan kimia atau material yang menyebabkan reaksi biologis yang merugikan, dengan mempertimbangkan sifat reaksi dan dosis yang diperlukan untuk menimbulkan reaksi biologis yang merugikan.

Risiko toksikologis yaitu probabilitas tingkat tertentu dari reaksi merugikan yang terjadi sebagai respons terhadap tingkat paparan tertentu

 10. Genotoksisitas

Tes genotoksisitas dapat digunakan untuk menilai potensi mutasi gen, perubahan struktur dan jumlah kromosom, dan toksisitas DNA yang disebabkan oleh alat kesehatan, bahan dan / atau ekstraknya. Pengujian dilakukan sesuai dengan ISO 10993-3.

 Jika salah satu uji in vitro positif, maka tindak lanjut dapat mencakup identifikasi bahan kimia dari impurities, bahan kimia yang dapat diekstraksi atau dapat leaching, atau pengujian genotoksisitas tambahan.

 

11. Karsinogenisitas

ISO 10993-3 membahas strategi untuk mengevaluasi karsinogenisitas alat kesehatan, bahan dan / atau ekstraknya selama periode sebagian besar masa hidup hewan uji. Informasi karsinogenisitas harus sesuai dengan rute dan durasi paparan atau kontak, dan dapat tersedia dari literatur toksisitas. Jika tidak ada risiko kanker yang signifikan, maka uji karsinogenisitas jarang dilakukan untuk alat kesehatan. Namun, jika ditentukan bahwa pengujian karsinogenisitas alat kesehatan final diperlukan, maka studi seumur hidup atau model transgenik mungkin akan digunakan. Ada kemungkinan juga bahwa tes ini dapat dirancang untuk memeriksa toksisitas kronis dan tumorigenisitas dalam satu studi eksperimental tunggal.

 

12. Toksisitas reproduksi dan perkembangan

Uji toksisitas reproduksi dan perkembangan yang dirujuk dalam ISO 10993-3 dapat digunakan untuk mengevaluasi efek potensial alat kesehatan, bahan dan / atau ekstraknya terhadap fungsi reproduksi, perkembangan embrio (teratogenisitas), dan perkembangan prenatal dan awal pascanatal. Evaluasi toksisitas reproduksi hanya boleh dilakukan jika alat kesehatan memiliki potensi dampak pada potensi reproduksi. Selain itu, evaluasi toksisitas perkembangan harus diperhatikan untuk alat kesehatan atau bahan yang digunakan selama kehamilan.

 

13. Degradasi

Informasi degradasi harus tersedia untuk setiap alat kesehatan, komponen alat kesehatan, atau bahan yang tersisa di dalam jaringan, yang berpotensi mengalami degradasi di dalam tubuh manusia.

 Uji degradasi harus dipertimbangkan jika

a)    Alat kesehatan dirancang untuk dapat diabsorbsi, atau

b)    Ada informasi komposisi alat kesehatan final menunjukkan bahwa produk degradasi toksik dapat dilepaskan selama kontak dengan tubuh.

Parameter yang mempengaruhi laju dan luasnya degradasi harus dijelaskan dan didokumentasikan.

Mekanisme degradasi harus dijelaskan. Mekanisme ini harus disimulasikan secara in vitro untuk menentukan tingkat degradasi dan leaching bahan kimia yang berpotensi beracun untuk memperkirakan paparan. Tes in vivo mungkin diperlukan untuk menilai degradasi suatu material.

Uji degradasi in vivo mungkin tidak diperlukan jika perbandingan in vitro / in vivo terhadap alat kesehatan dapat diabsorbsi telah dibuktikan sebelumnya dan studi degradasi in vitro menunjukkan bahwa produk degradasi yang ada dalam jumlah yang dapat diprediksi, dan kecepatannya mirip dengan alat kesehatan yang memiliki riwayat penggunaan klinis yang aman. Ketika produk degradasi partikulat dihasilkan, maka pengujian mungkin tidak diperlukan, apabila keadaan fisiknya (yaitu distribusi ukuran dan bentuk), serupa dengan alat kesehatan yang memiliki riwayat penggunaan klinis yang aman.

Kerangka umum untuk uji degradasi diberikan dalam ISO 10993-9.

Uji degradasi in vitro khusus untuk polimer, keramik, dan logam masing-masing dijelaskan dalam ISO 10993-13, ISO 10993-14 dan ISO 10993-15.

 

14. Studi toksikokinetik.

Ketika produk degradasi partikulat ada dalam bentuk atau bahan nano, maka pengujian harus dirancang sesuai dengan ISO / TR 10993-22.

Tujuan melakukan studi toksikokinetik adalah untuk mengevaluasi absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi (ADME) suatu bahan kimia.

 Kebutuhan studi toksikokinetik in vivo, yaitu untuk menentukan proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan eliminasi produk leaching dan produk degradasi alat kesehatan, bahan dan / atau ekstraknya (ISO 10993-16); studi toksikokinetik harus dipertimbangkan berdasarkan hasil dari studi degradasi in vitro.

Ketika memutuskan apakah akan melakukan studi toksikokinetik sebagai bagian dari evaluasi biologis alat kesehatan, produk final dan unsur kimianya, maka harus memperhitungkan produk degradasi potensial dan dirancang dapat larut dikombinasikan dengan tujuan penggunaan alat kesehatan.

Studi toksikokinetik harus dipertimbangkan jika

a)    Alat kesehatan dirancang untuk dapat diabsorbsi, atau

b)    Alat kesehatan adalah implant dengan kontak jangka panjang, dan diketahui ada degradasi atau korosi yang signifikan dan / atau terjadi migrasi leaching dari alat kesehatan, atau

c)    Alat kesehatan diketahui melepaskan sejumlah besar produk degradasi yang berpotensi beracun atau reaktif dan dapat larut ke dalam tubuh selama penggunaan klinis, atau

d)    Sejumlah besar material nano diketahui terlepas dari alat kesehatan ke dalam tubuh selama penggunaan klinis, atau

e)    Produk kombinasi obat dan alat kesehatan.

Studi toksikokinetik tidak diperlukan jika tingkat pelepasan produk degradasi dan pelindian dari alat kesehatan atau bahan tertentu telah dinilai dengan tingkat paparan klinis yang aman sesuai pengalaman historis, atau sudah ada data toksikologi atau data toksikokinetik relevan tentang produk degradasi dan pelindian.

Pelepasan pelindian dan produk degradasi dari logam, alloy dan keramik biasanya terlalu rendah untuk membenarkan studi toksikokinetik, kecuali jika bahan tersebut dirancang untuk terdegradasi.

Studi toksikokinetik untuk produk degradasi dan yang dapat diekstrak / dapat larut, harus dilakukan sesuai dengan ISO 10993-16.

Pertimbangan khusus untuk studi toksikokinetik dengan material nano sesuai dengan ISO / TR 10993-22.

 

 15. Imunotoksikologis

ISO/ TS 10993-20 memberikan gambaran imunotoksikologis dengan referensi khusus mengenai potensi imunotoksisitas alat kesehatan. Pengujian imunotoksisitas harus dipertimbangkan berdasarkan sifat kimiawi bahan manufaktur dan data yang menunjukkan efek imunotoksikologis atau jika potensi imunogenik dari bahan kimia tersebut tidak diketahui. Pengujian imunotoksisitas dilakukan sesuai dengan ISO /TS 10993-20.

Pertimbangan khusus untuk pengujian imunotoksisitas bahan nano disediakan dalam ISO / TR 10993-22.

 

Referensi:

•  ISO 10993 – 1 : 2018 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process. Fifth edition. 2018-08

 

Bekasi, Oktober 2020.

Biokompatibilitas - Prinsip Umum Evaluasi Biologis Alat Kesehatan

 Usman Suwandi

Auditor dan trainer Medical Device Directive (MDD), ISO 13485, ISO 9001, ISO 14971

 

Tujuan utama dokumen (ISO 10993 – 1 : 2018 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process) yaitu untuk melindungi manusia dari potensi risiko biologis yang timbul dari penggunaan alat kesehatan. Dokumen (ISO 10993-1), disusun dari berbagai standar dan pedoman internasional dan nasional terkait dengan evaluasi biologis alat kesehatan. Dokumen (ISO 10993-1) dimaksudkan untuk mendeskripsikan evaluasi biologis alat kesehatan dalam proses manajemen risiko, yaitu sebagai bagian dari evaluasi dan pengembangan alat kesehatan. Pendekatan ini menggabungkan tinjauan dan evaluasi data yang sudah ada yang berasal dari berbagai sumber, dengan pemilihan dan penerapan tes tambahan. Dengan menggabungkan data tersebut, akan memungkinkan untuk mengevaluasi keseluruhan respons biologis untuk setiap alat kesehatan.

Istilah "alat kesehatan" sangat luas dan, pada satu sisi, terdiri dari satu bahan (tunggal), yang mungkin mempunyai lebih dari satu bentuk fisik, dan pada ekstrim lainnya, alat kesehatan terdiri dari banyak komponen yang mungkin terbuat lebih dari satu bahan.

Dokumen (ISO 10993-1) membahas determinasi respons biologis terhadap alat kesehatan secara umum, dan bukan untuk jenis alat kesehatan tertentu. Untuk evaluasi biologis, standar (ISO 10993-1) mengklasifikasikan alat kesehatan berdasarkan sifat dan durasi kontak dengan jaringan manusia saat digunakan dan menunjukkan endpoint biologis yang dianggap relevan sesuai dengan masing-masing kategori alat kesehatan.

Sifat kontak dengan tubuh dikategorikan sebagai:

-   Surface medical device (sebagai contoh intact skin, mucosa membrane, breached or compromised surface)

-   Externally communicating medical device (sebagai contoh, blood path-indirect; tissue/ bone/dentin; circulating blood)

-   Implant medical device (sebagai contoh, tissue/bone; blood)

“externally communicating medical device” merupakan alat kesehatan atau komponen alat kesehatan yang sebagian atau seluruhnya terletak di luar tubuh tetapi memiliki kontak langsung atau tidak langsung dengan cairan dan / atau jaringan tubuh bagian dalam.

 

“direct contact” / kontak langsung merupakan alat kesehatan atau komponen alat kesehatan yang bersentuhan secara fisik dengan jaringan tubuh.

 “indirect contact” / kontak tidak langsung merupakan alat kesehatan atau komponen alat kesehatan yang dilalui cairan atau gas, sebelum cairan atau gas tersebut bersentuhan fisik dengan jaringan tubuh (dalam hal ini alat kesehatan atau komponen alat kesehatan itu sendiri tidak secara fisik bersentuhan dengan jaringan tubuh).

 Durasi kontak dikelompokkan sebagai

-   Limited term ( < 24 jam)

-   Prolonged term (24 jam – 30hari)

-   Long term ( > 30 hari)

 

Endpoint Evaluasi biologis

Endpoint evaluasi biologis antara lain:

-   Informasi fisik dan / atau kimiawi; mencakup semua kategori alat kesehatan, dengan semua jenis kontak, dan semua durasi kontak. Informasi ini digunakan untuk semua jenis alat kesehatan, untuk menentukan apakah pengujian biologis lebih lanjut diperlukan atau tidak.

-   Iritasi atau reaktivitas intrakutan; mencakup “externally communicating medical device”, dengan kontak “blood path” tidak langsung, dan dalam jangka waktu yang lama. Komponen dengan kontak tidak langsung dalam jangka panjang dengan darah (misalnya sistem infus) dapat menghasilkan iritant ke dalam aliran darah yang harus ditangani sebagai bagian dari penilaian risiko biologis.

-   Pirogenitas yang dimediasi material dan toksisitas sistemik akut; mencakup alat kesehatan dengan kontak permukaan yang robek atau rusak dan dengan semua durasi kontak. Material alat kesehatan yang dapat diekstrak / dapat larut, akan dapat masuk ke dalam sirkulasi sistemik melalui permukaan yang robek atau rusak, dan oleh karena itu, pirogenitas yang dimediasi oleh bahan dan toksisitas sistemik akut merupakan endpoint yang perlu diperhatikan.

-   Pirogenisitas yang dimediasi material; mencakup “externally communicating medical device” dan alat kesehatan implan dengan semua jenis kontak, dan semua durasi kontak. Bahan yang dapat diekstraksi / dapat leaching dapat masuk ke dalam sirkulasi sistemik, sistem limfatik, dan / atau cairan serebrospinal, dan oleh karena itu pirogenisitas yang dimediasi material merupakan endpoint yang perlu diperhatikan.

-   Toksisitas sistemik akut; mencakup “surface medical device” dengan kontak membran mukosa, dan durasi kontak “prolonged term” atau “long term”; dan “externally communicating medical device” dengan kontak jaringan / tulang / dentin untuk durasi terbatas; dan alat kesehatan implan dengan kontak jaringan / tulang untuk durasi terbatas. Bahan alat kesehatan yang dapat diekstrak / dapat leaching, akan dapat masuk melalui membran mukosa ke sirkulasi sistemik, sistem limfatik, dan / atau cairan serebrospinal, dan oleh karena itu toksisitas sistemik akut merupakan endpoint yang perlu diperhatikan.

-   Toksisitas subakut; mencakup semua jenis alat kesehatan dengan durasi kontak “prolonged term” dan “long term”. Alat kesehatan / komponennya dengan penggunaan lebih dari 24 jam, yang dapat diekstraksi / dapat leaching, akan dapat masuk ke dalam sirkulasi sistemik, sistem limfatik, dan / atau cairan serebrospinal, dan oleh karena itu toksisitas subakut merupakan endpoint yang perlu diperhatikan.

-   Toksisitas subkronis dan kronis; mencakup semua jenis alat kesehatan dengan durasi kontak “long term”. Alat kesehatan / komponennya dengan penggunaan minimal 30 hari, bahan yang dapat diekstraksi / dapat leaching, akan dapat masuk ke dalam sirkulasi sistemik, sistem limfatik, dan / atau cairan serebrospinal, dan karena itu toksisitas subkronis dan / atau kronis merupakan endpoint yang perlu diperhatikan.

-   Efek implantasi; mencakup “surface medical device” dengan kontak membran mukosa dan permukaan yang rusak atau robek, dan durasi kontak “prolonged term” dan “long term”.

Alat kesehatan / komponennya, dengan jenis kontak tersebut, perlu memperhatikan endpoint efek sistemik dan lokal dari implantasi. Alat kesehatan / komponennya dengan penggunaan berulang dapat mengubah kategori durasi kontak dari durasi terbatas menjadi “prolonged term” atau “long term”, maka informasi tentang potensi akumulasi bahan kimia di dalam jaringan dapat digunakan untuk menyelidiki apakah pengujian implantasi perlu diperhatikan.

-   Efek implantasi; mencakup “externally communicating medical devices”, dengan kontak blood-path tidak langsung, dan dalam jangka waktu yang lama. Komponen dengan kontak tidak langsung jangka panjang dengan darah (misalnya sistem infus) dapat memasukkan material ekstrak / leaching ke dalam aliran darah yang dapat memengaruhi respons inflamasi terhadap komponen kontak langsung dari alat kesehatan (jika ada).

-   Genotoksisitas; mencakup “externally communicating medical devices”, dengan kontak darah yang bersirkulasi untuk durasi terbatas. Alat kesehatan / komponennya yang digunakan dalam sirkuit ekstrakorporeal, dimana material yang dapat diekstrak / leaching dapat masuk ke dalam aliran darah dan tetap ada setelah alat kesehatan dilepas; oleh karena itu endpoint genotoksisitas perlu diperhatikan.

-   Genotoksisitas; mencakup alat kesehatan implan, dengan kontak darah dengan durasi kontak terbatas. Bahan yang dapat diekstrak / dapat leaching, akan dapat masuk ke dalam aliran darah dan tetap ada setelah alat kesehatan dikeluarkan; oleh karena itu endpoint genotokisitas perlu diperhatikan.

-   Karsinogenisitas; mencakup “surface medical device” dengan kontak permukaan yang rusak atau robek untuk jangka waktu lama; dan externally communicating medical devices dan alat kesehatan implan dengan durasi kontak jangka panjang. Bahan yang dapat diekstrak / dapat leaching, akan dapat masuk ke dalam sirkulasi sistemik, sistem limfatik, dan / atau cairan serebrospinal; karena itu endpoint karsinogenisitas harus ditangani sebagai bagian dari penilaian risiko biologis.

Range bahaya biologis sangat luas dan kompleks. Respon biologis terhadap bahan penyusun alat kesehatan tidak dapat dipisahkan dari desain alat kesehatan secara keseluruhan. Dengan demikian, dalam merancang suatu alat kesehatan, perlu pemilihan bahan yang terbaik sehubungan dengan biokompatibilitasnya; biokompatibilitas hanya salah satu dari sejumlah karakteristik yang perlu dipertimbangkan dalam memilih bahan tersebut. Jika suatu bahan dimaksudkan untuk berinteraksi dengan jaringan dalam menjalankan fungsinya, maka perlu dilakukan evaluasi biologis.

Pengujian biologis antara lain didasarkan pada, metode uji in vitro dan ex vivo serta model hewan; sehingga ketika alat kesehatan digunakan pada manusia, maka perlu dinilai dengan hati-hati, karena tidak dapat secara tegas disimpulkan bahwa respon biologis juga akan sama seperti terjadi pada spesies tersebut. Selain itu, perbedaan cara respons terhadap bahan yang sama di antara individu juga menunjukkan bahwa pasien tertentu dapat mengalami reaksi merugikan, bahkan terhadap bahan yang sudah diakui.

 

Seri ISO 10993.

Seri ISO 10993 dimaksudkan untuk digunakan oleh para profesional, yang memiliki kualifikasi yang sesuai dengan pelatihan dan pengalaman, yang mampu menafsirkan persyaratannya dan menilai hasil evaluasi setiap alat kesehatan, dengan mempertimbangkan semua faktor yang relevan dari alat kesehatan tersebut, sesuai tujuan penggunaannya dan pengetahuan terkini tentang alat kesehatan tersebut melalui tinjauan literatur ilmiah dan pengalaman klinis sebelumnya.

 Seri ISO 10993 antara lain :

-   ISO 10993 – 1: 2018 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process.

-   ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements

-   ISO 10993-3, Biological evaluation of medical devices — Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity

-   ISO 10993-4, Biological evaluation of medical devices — Part 4. Selection of tests for interactions with blood

-   ISO 10993-5, Biological evaluation of medical devices — Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity

-   ISO 10993-6, Biological evaluation of medical devices — Part 6: Tests for local effects after implantation ISO 10993-7, Biological evaluation of medical devices — Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals

-   ISO 10993-9, Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation product

-   ISO 10993-10, Biological evaluation of medical devices — Part 10: Tests for irritation and skin sensitization

-   ISO 10993-11, Biological evaluation of medical devices — Part 11. Tests for systemic toxicity

-   ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials

-   ISO 10993-13, Biological evaluation of medical devices — Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices

-   ISO 10993-14, Biological evaluation of medical devices — Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics

-   lSO 10993-15, Biological evaluation of medical devices — Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys

-   ISO 10993-16, Biological evaluation of medical devices — Part 16. Toxicokinetic study design for degradation products and leachables

-   ISO 10993-17, Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances

-   I5O 10993-l8, Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of materials

-   ISO/TS 10993-20, Biological evaluation of medical devices — Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices

-   ISO/TR 10993-22, Biological evaluation of medical devices — Part 22: Guidance on nanomaterials

Ruang Lingkup

Dokumen (ISO 10993-1) menjelaskan:

-   Prinsip umum yang mengatur evaluasi biologis alat kesehatan dalam proses manajemen risiko;

-   Kategorisasi umum alat kesehatan berdasarkan sifat dan durasi kontaknya dengan tubuh;

-   Evaluasi data relevan yang ada dari semua sumber;

-   Identifikasi kesenjangan / gap dari kumpulan data yang tersedia berdasarkan analisis risiko;

-   Identifikasi data tambahan yang diperlukan untuk menganalisis keamanan biologis alat kesehatan;

-   Penilaian keamanan biologis alat kesehatan.

 

Dokumen (ISO 10993-1) berlaku untuk mengevaluasi bahan dan alat kesehatan yang diperkirakan memiliki kontak langsung atau tidak langsung dengan:

-   Tubuh pasien selama penggunaan yang dimaksudkan “intended use”;

-   Tubuh pengguna, jika alat kesehatan dimaksudkan untuk perlindungan (misalnya sarung tangan bedah / “surgical gloves”, masker, dan lainnya).

 

Dokumen (ISO 10993-1) berlaku untuk evaluasi biologis dari semua jenis alat kesehatan termasuk alat kesehatan aktif, non-aktif, implan, dan non-implan.

 

Dokumen (ISO 10993-1) juga memberikan pedoman untuk penilaian hazard biologis yang timbul dari:

-   Perubahan terhadap alat kesehatan karena waktu, sebagai bagian dari penilaian keamanan biologis secara keseluruhan;

-   Kerusakan alat kesehatan atau komponen alat kesehatan yang menyebabkan jaringan tubuh terkena bahan baru atau bahan asing.

Bagian lain dari ISO 10993 mencakup aspek spesifik dari penilaian biologis dan tes terkait. Standar alat kesehatan khusus atau produk membahas pengujian mekanis.

Dokumen (ISO 10993-1) mengecualikan bahaya yang terkait dengan bakteri, jamur, ragi, virus, agen transmissible spongiform encephalopathy (TSE) dan patogen lain.

 

Prinsip umum yang berlaku untuk evaluasi biologis alat kesehatan

1. Evaluasi biologis dari setiap bahan atau alat kesehatan yang dimaksudkan untuk digunakan bagi manusia harus menjadi bagian dari rencana evaluasi biologis terstruktur dalam proses manajemen risiko sesuai dengan ISO 14971: 2007. Proses manajemen risiko, mencakup identifikasi bahaya biologis, estimasi risiko biologis terkait, dan penentuan akseptabilitasnya. Evaluasi biologis harus direncanakan, dilaksanakan, dan didokumentasikan oleh para profesional yang berpengetahuan dan berpengalaman.

Rencana manajemen risiko harus mengidentifikasi aspek evaluasi biologis yang membutuhkan kompetensi teknis khusus dan harus mengidentifikasi orang yang bertanggung jawab untuk evaluasi biologis.

 Evaluasi harus mencakup pertimbangan yang didokumentasikan dan diinformasikan:

a)    Konfigurasi alat kesehatan (misalnya ukuran, geometri, sifat permukaan) dan daftar bahan alat kesehatan termasuk konstruksi (kualitatif) dan bila perlu, proporsi dan jumlah (massa) dari setiap bahan alat kesehatan (kuantitatif);

b)    Sifat fisik dan kimia berbagai bahan konstruksi dan komposisinya;

Jika informasi ini sudah didokumentasikan dalam manajemen risiko alat kesehatan, maka informasi ini dapat dimasukkan sebagai referensi.

c)    Riwayat penggunaan klinis atau data paparan terhadap manusia;

d)    Data toksikologis dan keamanan biologis lainnya mengenai produk dan bahan komponen, produk breakdown dan metabolit;

e)   Prosedur pengujian.

Evaluasi dapat mencakup tinjauan data praklinis dan klinis yang relevan dan pengujian aktual. Evaluasi semacam itu dapat menghasilkan kesimpulan tidak diperlukan pengujian, jika bahan tersebut memiliki riwayat penggunaan yang aman dan bentuk fisik yang setara dengan alat kesehatan yang sedang dirancang. Pengujian biasanya tidak diperlukan jika informasi yang memadai sudah tersedia untuk melakukan penilaian risiko bahan dan / atau alat kesehatan.

 

 2.    Dalam pemilihan bahan yang akan digunakan dalam pembuatan alat kesehatan, sebagai pertimbangan pertama adalah kesesuaian tujuan yang berkaitan dengan karakteristik dan sifat bahan, yang meliputi sifat kimia, toksikologi, fisik, listrik, morfologi dan mekanik.

 3.    Hal-hal berikut ini harus dipertimbangkan relevansinya dengan evaluasi biologis alat kesehatan:

a)    bahan konstruksi (yaitu semua bahan yang kontak dengan jaringan langsung dan tidak langsung);

b)    aditif, kontaminan proses dan residu (misalnya, pengujian residu sterilisasi etilen oksida harus dilakukan sesuai dengan ISO 10993-7);

c)    bahan pengemas yang secara langsung atau tidak langsung, kontak dengan alat kesehatan dapat mentransfer bahan kimia ke alat kesehatan dan kemudian secara tidak langsung ke pasien atau pengguna;

d)    zat yang dapat leaching (ISO 10993-17 dan ISO 10993-18);

e)    produk degradasi (ISO 10993-9, untuk prinsip umum dan 10993-13, 10993-14 dan 10993-15 untuk produk degradasi dari polimer, keramik dan logam);

f)     komponen lain dan interaksinya dalam produk akhir;

g)    kinerja dan karakteristik produk akhir;

h)   karakteristik fisik produk akhir, termasuk tetapi tidak terbatas pada, porositas, ukuran partikel, bentuk dan morfologi permukaan.

Efek fisik dari alat kesehatan harus dipertimbangkan jika mempengaruhi biokompatibilitas.

Alat kesehatan yang mengandung, menghasilkan, atau terdiri dari nanomaterial memerlukan evaluasi biologis karena sifatnya yang berpotensi unik (sesuai ISO / TR 10993-22).

Efek lokal dan sistemik harus dipertimbangkan untuk evaluasi risiko.

 

4.    Evaluasi biologis harus dimulai dengan kategorisasi alat kesehatan. Informasi kategori alat kesehatan yang sudah tersedia, memungkinkan untuk analisis kesenjangan, sehingga memfasilitasi pemilihan tes yang sesuai.

Evaluasi biologis pada prinsipnya ditentukan oleh sifat, derajat, frekuensi dan durasi pemaparan dan bahaya yang teridentifikasi dari alat kesehatan atau bahannya. Pengujian biasanya tidak diperlukan apabila informasi yang cukup sudah tersedia untuk melakukan penilaian risiko bahan dan / atau alat kesehatan. Misalnya, pengujian biologis biasanya tidak diperlukan, jika karakterisasi bahan (misalnya fisik dan kimiawi) menunjukkan kesetaraan dengan alat kesehatan atau bahan yang telah dinilai sebelumnya dengan keamanan yang diakui.

 

Interpretasi data harus memperhitungkan komposisi kimia bahan, termasuk kondisi pemaparan serta sifat, derajat, frekuensi dan durasi pemaparan tubuh terhadap alat kesehatan atau komponennya.

 

5. Semua bahaya biologis yang diketahui harus diperhitungkan untuk setiap bahan dan produk akhir, tetapi tidak berarti bahwa pengujian untuk semua kemungkinan bahaya akan diperlukan.

Hasil pengujian tidak dapat menjamin kebebasan dari potensi bahaya biologis, oleh karena itu penyelidikan biologis harus diikuti dengan pengamatan yang cermat terhadap reaksi atau kejadian merugikan yang tidak diharapkan pada manusia selama penggunaan klinis alat kesehatan.

Range bahaya biologis yang mungkin terjadi sangat luas dan dapat mencakup efek jangka pendek seperti toksisitas akut, iritasi pada kulit, permukaan mata dan mukosa, hemolisis dan trombogenisitas, serta efek toksik jangka panjang atau spesifik seperti efek toksik subkronis dan kronis, sensitisasi mengakibatkan alergi, genotoksisitas, karsinogenisitas (tumorigenisitas) dan efek pada reproduksi atau perkembangan, termasuk teratogenisitas.

 

6.  Jika memerlukan pengujian, maka pemilihan pengujian in vitro atau in vivo, harus didasarkan pada “Intended use”.

Metode uji in vitro, yang divalidasi dengan tepat, tersedia secara wajar dan praktis, andal dan dapat direproduksi, harus dipertimbangkan untuk digunakan dalam preferensi untuk uji in vivo. Penggunaan skrining in vitro yang sesuai, jika tersedia, harus dipertimbangkan sebelum uji in vivo dimulai. Alasan untuk strategi pengujian, serta untuk pemilihan pengujian, harus disediakan. Data pengujian yang lengkap harus dievaluasi oleh profesional yang kompeten, dan harus disimpan.

7.    Keamanan biologis alat kesehatan harus dievaluasi oleh produsen di sepanjang siklus hidup alat kesehatan.

8.    Untuk alat kesehatan yang dapat digunakan kembali / “reusable”, keamanan biologis harus dievaluasi terhadap jumlah maksimum siklus pemrosesan, yang telah divalidasi oleh produsen.

 9.    Penilaian risiko biologis bahan atau alat kesehatan harus dievaluasi ulang jika salah satu dari hal berikut terjadi:

a)    Adanya perubahan sumber atau spesifikasi bahan yang digunakan dalam pembuatan produk;

b)    Adanya perubahan formulasi, pemrosesan, pengemasan primer atau sterilisasi produk;

c)    Adanya perubahan instruksi produsen terkait penyimpanan, misalnya perubahan umur simpan dan / atau transportasi;

d)    Adanya perubahan tujuan “intended use” produk;

e)    Adanya bukti bahwa produk dapat menghasilkan pengaruh biologis yang merugikan bila digunakan pada manusia.

 10. Evaluasi biologis harus mempertimbangkan uji praklinis, investigasi klinis, pengalaman pascapasar dari alat kesehatan atau bahan yang serupa, dan informasi relevan lainnya.

 11. Dokumen (ISO 10993-1) tidak boleh digunakan untuk mengamanatkan pengujian ulang produk yang dinilai telah sesuai menggunakan edisi sebelumnya. Namun demikian, kepatuhan terhadap edisi baru harus diperlihatkan, dengan memberikan justifikasi apabila tidak mencantumkan pengujian lebih lanjut.

 

Referensi:

• ISO 10993 – 1: 2018 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process. Fifth edition. 2018-08.
  

 

Bekasi Oktober 2020.