Usman Suwandi
Auditor dan trainer Medical Device Directive (MDD), ISO 13485, ISO 9001, ISO 14971
Pemilihan bahan dan analisis risiko merupakan bagian dari proses desain alat kesehatan. Pemilihan bahan memainkan peran penting dalam mengevaluasi keamanan biologis. Sejalan dengan ISO 13485 dan ISO 14971, kriteria untuk menentukan risiko biologis yang dapat diterima harus ditetapkan pada awal proses desain. Karena bahan awal, formulasi dan variasi pemrosesan termasuk pengemasan, pengangkutan dan aging dapat mempengaruhi biokompatibilitas produk akhir; oleh karena itu pertimbangan tersebut juga harus dimasukkan ke dalam penilaian risiko.
Biokompatibilitas adalah kemampuan alat kesehatan untuk bekerja dengan respons host yang sesuai dalam aplikasi tertentu.
Evaluasi biologis harus dirancang dan dilaksanakan untuk memperlihatkan pencapaian kriteria keamanan berdasarkan keluaran atau analisis risiko dan / atau riwayat penggunaan bahan yang sama. Evaluasi ini merupakan bagian dari rencana manajemen risiko yang mencakup identifikasi semua hazard dan estimasi risiko terkait. Penilaian risiko yang memadai memerlukan karakterisasi hazard dan paparan toksikologis, serta potensi respons biologis lainnya terhadap alat kesehatan.
Material dapat berupa polimer sintetis atau alami, logam atau alloy, keramik, atau komposit, termasuk jaringan “rendered non-viable” yang digunakan sebagai alat kesehatan atau bagiannya
Unsur penting dalam identifikasi hazard adalah karakterisasi material. Langkah-langkah berikut dapat digunakan untuk mengidentifikasi hazard:
o Mendefinisikan dan mengkarakterisasi setiap bahan, termasuk bahan alternatif yang sesuai;
o Mengidentifikasi hazard dari material, aditif, alat bantu pemrosesan, dan lain lain;
o Mengidentifikasi efek potensial dari pemrosesan hilir (misalnya interaksi kimia antara komponen bahan, atau sterilisasi produk akhir) terhadap bahan kimia yang ada dalam produk akhir;
o Mengidentifikasi bahan kimia yang dapat dilepaskan selama penggunaan produk (misalnya, produk degradasi dari implan yang dapat terurai);
o Memperkirakan paparan (jumlah total atau yang tersedia secara klinis);
o Meninjau data toksikologis dan keamanan biologis lainnya (apabila tersedia).
Keamanan biologis yaitu keadaan bebas dari risiko biologis yang tidak dapat diterima dalam konteks penggunaan yang dimaksudkan.
Risiko biologis merupakan kombinasi kemungkinan harm terhadap kesehatan yang terjadi sebagai akibat dari reaksi merugikan yang terkait dengan interaksi alat kesehatan atau bahan, dan tingkat keparahan harm tersebut.
Karakterisasi material merupakan proses umum dan luas dalam mengumpulkan informasi yang ada tentang bahan kimia, struktur, dan sifat lainnya, serta data baru, untuk memfasilitasi evaluasi sifat tersebut.
Informasi tentang keamanan biologis yang perlu ditinjau dapat mencakup:
o Data toksikologis dari bahan / senyawa komponen yang relevan;
o Informasi tentang penggunaan sebelumnya dari bahan / senyawa relevan;
o Data dari uji biologi.
1. Analisa risiko
Dalam evaluasi biologis, salah satu yang penting untuk diperhatikan adalah potensi toksisitas komponen bahan dan jalur pemaparannya. Perhatian penting lainnya adalah bagaimana cara sifat fisik dapat mempengaruhi respon biologis. Analisis risiko harus dilakukan dengan memperkirakan risiko dari setiap bahan / komponen untuk setiap jalur paparan dan efek toksikologinya.
Oleh karena itu, analisis risiko dimulai dengan identifikasi dan karakterisasi bahan dan komponen alat kesehatan yang berhubungan langsung dan tidak langsung dengan jaringan. Hal ini harus dilakukan sesuai bentuk akhir dari alat kesehatan pada saat diproduksi, dengan mempertimbangkan keberadaan aditif manufaktur, alat bantu pemrosesan, atau kontaminan potensial lainnya seperti residu agen sterilisasi. Efek pemrosesan terhadap komposisi bahan dan kimia (termasuk efek bulk dan permukaan) juga harus dipertimbangkan. Jika bahan reaktif atau berbahaya telah digunakan dalam (atau dapat dibentuk oleh) produksi, pemrosesan, penyimpanan atau degradasi bahan atau kemungkinan adanya residu beracun, maka bahan tersebut juga perlu diperhatikan. Potensi interaksi atau masuknya kontaminan dari bahan kemasan juga harus dipertimbangkan.
Sifat fisik dan bahan kimia yang relevan dengan keamanan biologis perlu diidentifikasi dan dapat mencakup satu atau beberapa hal berikut:
o Keausan, beban, fatique, misalnya alat kesehatan yang menahan beban seperti “total joint prostheses” dan menghasilkan partikel terkait (yang dapat mencakup bahan nano) atau degradasi bahan;
o Friksi dan iritasi terkait, misalnya dalam aplikasi seperti kateter;
o Interaksi antara kombinasi material (interaksi kimiawi), misalnya fleksibilitas yang berbeda, korosi galvanik, abrasi;
o Panas (misalnya degradasi karena termal atau perubahan material yang diinduksi karena termal);
o Proses manufaktur, misalnya tekanan internal yang dapat mendorong “environmental stress cracking” (esc), perubahan morfologi, atau degradasi;
o Interaksi lingkungan, misalnya endoskopi (asam lambung), perban (lingkungan eksternal), sinar uv, deterjen, proses dekontaminasi dan sterilisasi;
o Listrik, misalnya short circuits, degradasi, pemanasan, stimulasi otot;
o Potensi interaksi antar komponen;
o Efek bentuk fisik, misalnya partikel, yang dapat mencakup nanomaterial;
o Pemrosesan;
o Transportasi dan aging.
Informasi bahan dapat diperoleh melalui kajian literatur, data vendor, data in house atau perbandingan dengan produk yang ada di pasaran dimana proses pembuatan dan formulasinya telah diketahui dan sama dengan alat kesehatan yang sedang dievaluasi.
Karakterisasi kimia harus diikuti dengan pertimbangan toksikologis komponen bahan yang diketahui. Sifat spesifik dari efek toksik dan hubungan dosis-respons harus diperhatikan.
Toksik/ beracun yaitu mampu menyebabkan respon biologis yang merugikan.
Bahaya toksikologis yaitu potensi substansi kimia atau material menyebabkan reaksi biologis yang merugikan, dengan memperhatikan sifat reaksi dan dosis yang diperlukan untuk menimbulkan reaksi biologis. Risiko toksikologis yaitu probabilitas tingkat tertentu dari reaksi merugikan yang terjadi sebagai respons terhadap tingkat paparan tertentu.
Selain karakterisasi bahan yang dapat diekstrak dan yang dapat leaching, maka sifat fisik alat kesehatan juga dapat berdampak buruk pada respons biologis terhadap alat kesehatan, seperti geometri, stiffness, dan lain lain.
Untuk karakterisasi dan pengujian partikulat, perlu dipahami bahwa bahan nano memerlukan perhatian khusus, karena bahan dengan komponen sub-mikron telah memperlihatkan (dalam beberapa kasus) perilaku berbeda dari bahan yang sama pada skala yang lebih besar, sehingga ekstrapolasi data dari bahan berukuran lebih besar tidak akan sesuai.
2. Karakterisasi material
Karakterisasi kimia dan penggunaan data karakterisasi kimia dalam evaluasi biologis
Terdapat beberapa klausul / subklausul dalam dokumen (ISO 10993-1) yang meminta pengguna untuk melakukan karakterisasi kimiawi alat kesehatan yang akan menjalani evaluasi biologis. Misalnya, menginstruksikan pengguna untuk memperhatikan aditif, kontaminan, residu, dan zat yang dapat leaching.
Dari sudut pandang identifikasi hazard, informasi mengenai senyawa yang dilepaskan dari alat kesehatan dapat berguna dalam memilih tes evaluasi biologis yang sesuai. Misalnya, jika suatu senyawa diketahui menyebabkan efek nefrotoksik, maka perhatian khusus dapat diberikan ke endpoint tersebut pada saat melakukan uji toksisitas akut atau subkronis seperti yang dijelaskan dalam ISO 10993-11. Informasi tersebut dapat digunakan untuk lebih memfokuskan strategi pengujian biologis dalam menangani endpoint yang paling relevan secara klinis.
Data karakterisasi kimia juga dapat berguna untuk estimasi risiko. Jika tersedia data tentang kecepatan pelepasan senyawa dari alat kesehatan di dalam kondisi yang mensimulasikan lingkungan penggunaan, dan jika tersedia data yang cukup untuk memperoleh ambang batas toksikologi yang relevan atau batas spesifik bahan kimia (ISO 10993-17, dan ISO 10993-18), maka akan memungkinkan untuk membandingkan dosis yang diterima sesuai ambang batas yang relevan dalam menilai kemungkinan efek samping.
Karakterisasi Fisik
Untuk partikulat dan nanomaterial (bila digunakan dalam alat kesehatan), maka karakterisasi fisik akan diperlukan, seperti yang dijelaskan mengenai nanomaterial dalam ISO / TR 10993-22. Selain itu, bentuk fisik (misalnya geometri, ukuran partikel, porositas, tekstur permukaan) juga dapat mempengaruhi interaksi biologis dengan alat kesehatan dan dapat berdampak pada keselamatan pasien. Dalam kasus seperti itu, penting untuk memperhatikan aspek-aspek tersebut sebagai bagian dari evaluasi risiko. Jika data yang tersedia dari literatur atau sumber lain tidak mencukupi untuk memperkirakan risiko tersebut, maka penyelidikan lebih lanjut tentang pengaruh bentuk fisik mungkin akan diperlukan. Contohnya termasuk:
o Evaluasi geometri terhadap aliran darah dan hemokompatibilitas;
o Evaluasi porositas terhadap pertumbuhan jaringan;
o Evaluasi pelepasan partikel aus terhadap respons jaringan lokal ;
o Evaluasi tekstur permukaan (topografi) terhadap adhesi sel, ekspresi fenotipik dan pertumbuhan.
Pengaruh proses manufaktur
Penting untuk mempertimbangkan pengaruh kondisi manufaktur terhadap bahan, seperti penggunaan aditif atau adanya kontaminan. Secara umum, untuk dapat mendukung keamanan biologis, maka pengujian bahan harus dilakukan dengan sampel uji bahan yang telah diproses (termasuk sterilisasi, jika ada) dengan cara yang ekuivalen dengan bahan dalam alat kesehatan. Jika terdapat perbedaan dalam pemrosesan bahan alat kesehatan dari yang digunakan untuk menghasilkan barang uji untuk menghasilkan data pengujian, maka diperlukan justifikasi mengapa perbedaan tersebut dianggap tidak signifikan untuk menentukan keamanan biologis.
Aspek-aspek tertentu yang harus diperhatikan meliputi:
o Proses yang dapat menyebabkan perubahan bulk atau permukaan terhadap properti material, misalnya pencetakan, treatment permukaan, pengelasan atau machining:
o Aditif atau alat bantu pemrosesan, seperti katalis, antioksidan, pigmen, treatment permukaan, dan lain-lain;
o Potensi kontaminan proses misalnya agen pembersih / desinfeksi / sterilisasi, agen etching, agen pelepas jamur, cairan pembanntu pemotongan, pelumas atau residu dari pembuatan komponen alat kesehatan yang terbuat dari bahan berbeda;
o Degradasi selama manufakturing dan pemrosesan, penggunaan klinis dan penyimpanan;
o Potensi residu proses bahan kimia dan aditif.
3. Mengumpulkan data yang ada
Sebelum melakukan analisis kesenjangan / gap dari data yang telah dikumpulkan, maka perlu menentukan data mana saja yang relevan, termasuk:
o Data toksikologi dari bahan komponen yang relevan;
o Data keamanan biologis yang ada pada bahan komponen atau produk;
o Data tentang riwayat penggunaan klinis atau paparan terhadap manusia.
4. Pertimbangan pengujian alat kesehatan
Pendekatan berjenjang untuk pengujian biologis
Jika diperlukan pengujian tambahan untuk mendapatkan data lebih lanjut guna mendukung evaluasi risiko, maka pendekatan berjenjang perlu dilakukan. Pengujian dimulai dengan karakterisasi kimiawi dan fisik serta skrining in vitro. Hasil karakterisasi dan pengujian in vitro harus ditinjau ulang sebelum dilanjutkan ke pengujian hewan.
Kapan melakukan pengujian jangka panjang (studi toksisitas kronis, toksisitas reproduktif, degradasi dan karsinogenisitas)
Untuk melakukan pengujian jangka panjang membutuhkan pertimbangan dan justifikasi khusus sesuai dengan aplikasi yang sedang diperhatikan.
Dalam keadaan berikut, penilaian risiko yang dilakukan dengan benar dapat memberikan justifikasi untuk tidak melakukan pengujian jangka panjang, di mana sifat dan tingkat paparan sudah cukup untuk meyakinkan bahwa pasien terpapar terhadap zat dengan tingkat yang sangat rendah, yaitu di bawah ambang batas toksikologi yang relevan. Faktor-faktor berikut dapat menjadi alasan untuk tidak melakukan pengujian jangka panjang:
o Kuantitas paparan (yaitu total masa bahan / alat kesehatan per pasien);
o Waktu;
o Ketersediaan hayati/ bioavailabilitas.
Batas ambang toksikologis yaitu batas, seperti asupan yang dapat ditoleransi (tolerable intake / TI), paparan yang dapat ditoleransi (tolerable exposure /TE), nilai batas yang diizinkan (allowable limit /AL), atau Ambang Masalah Toksikologi (threshold of toxicological concern / TTC), di mana berada di bawah efek merugikan yang tidak diharapkan untuk endpoint biologis yang relevan
Disisi lain, situasi berikut mungkin memerlukan pengujian jangka panjang:
o Jumlah bahan dan lamanya pemaparan menunjukkan adanya efek toksikologis jangka panjang;
o Senyawa penyusun telah diketahui, atau dianggap beracun;
o Untuk materi terkait (atau materi yang serupa) dalam aplikasi jangka panjang yang ekuivalen, data sebelumnya tidak mencukupi
o Ada alasan kimiawi tertentu, misalnya struktur molekul tertentu, menunjukkan masalah toksikologis kronis;
o Skrining jangka pendek (misalnya skrining genotoksisitas in vitro), menunjukkan potensi yang memerlukan perhatian lebih lanjut;
o Telah diketahui adanya kekhawatiran tentang biostabilitas bahan tertentu dan data pendukungnya tidak cukup.
5. Penilaian keamanan biologis
Penggunaan data yang relevan secara klinis untuk penilaian risiko
Penilaian tentang data klinis yang relevan atau penilaian risiko dapat didasarkan pada beberapa faktor, termasuk apakah semua bahan yang digunakan alat kesehatan memiliki sejarah panjang penggunaan yang aman dalam aplikasi yang sama. Jika bahan alat kesehatan, secara kimiawi identik (termasuk formulasi dan pemrosesan) dengan yang digunakan untuk alat kesehatan yang ada, dan sifat pemaparannya sama, serta informasi klinis dari analisis yang ditargetkan untuk endpoint biokompatibilitas yang relevan, telah tersedia, maka penilaian risiko berdasarkan pendekatan karakterisasi material, dapat menggunakan justifikasi untuk menilai keamanan biologis.
Menentukan penerimaan tingkat pelindian (batas yang diperbolehkan) menurut ISO 10993-17
Seperti digambarkan di dalam ISO 10993-17, karakterisasi risiko melibatkan perbandingan dosis senyawa yang diterima oleh pasien dengan dosis "aman" atau nilai Intake Tolerabel (TI) untuk senyawa tersebut. Jika rasio (dosis / TI > 1), maka kemungkinan besar terjadi efek samping atau merugikan pada pasien yang terpapar.
Panduan tentang campuran dalam penilaian risiko
ISO 10993-17 menggambarkan bahwa pasien jarang terpapar hanya dengan satu residu pada satu waktu. Kemungkinan besar paparan terjadi terhadap beberapa senyawa yang dilepaskan alat kesehatan. Pajanan bersama beberapa senyawa ini berpotensi meningkatkan atau menurunkan toksisitas dibandingkan jika senyawa ini diberikan sendiri.
6. Panduan umum
Perubahan yang memerlukan evaluasi ulang keamanan biologis
Praktik desain alat kesehatan konvensional mengharuskan penilaian risiko ditinjau kembali saat terjadi perubahan desain. Jika desain dimodifikasi, maka perubahan yang dilakukan terhadap alat kesehatan dapat mengubah kinerja biologis alat kesehatan tersebut. Oleh karena itu penting untuk mengevaluasi efek dari suatu perubahan. Risiko biologis yang terkait dengan perubahan harus diidentifikasi, dievaluasi, dinilai dan dikendalikan. Pengujian tidak boleh dilakukan jika sudah ada bukti bahwa risiko yang ditemukan tidak dapat diterima. Jika tidak cukup bukti, maka informasi tambahan harus diperoleh. Tes hanya boleh dilakukan jika dinilai ada kemungkinan hasil tes akan membantu dalam membuat kesimpulan. Oleh karena itu, alasan untuk pengujian harus didasarkan pada analisis risiko yang relevan dari data yang ada.
Penting untuk dipahami bahwa meskipun perubahan material memang memicu kebutuhan untuk evaluasi ulang, namun ruang lingkup evaluasi ulang tersebut harus sesuai dengan sifat perubahan dan harus fokus pada material spesifik yang diubah, sifat dan penggunaan alat kesehatan serta potensi interaksi.
Jika pengujian dianggap perlu, maka pendekatan berjenjang harus digunakan sebagai pengujian orisinal. Pengujian harus dilakukan dengan urutan sebagai berikut:
1) Karakterisasi fisik dan kimia;
2) Pengujian in vitro;
3) Pengujian hewan.
Langkah pengujian hewan terakhir hanya dilakukan jika uji karakterisasi sebelumnya dan penelitian in vitro tidak memberikan informasi yang cukup.
Perubahan umum yang dapat mengubah kinerja biologis bahan atau alat kesehatan termasuk, (tetapi tidak terbatas pada):
o Pemrosesan misalnya sterilisasi, pembersihan, treatment permukaan, pengelasan, injection molding, machining, pengemasan primer;
o Sumber bahan misalnya vendor baru, fasilitas baru;
o Spesifikasi bahan misalnya toleransi yang lebih luas, spesifikasi baru;
o Formulasi misalnya bahan baru, aditif baru, perubahan toleransi;
o Kondisi penyimpanan misalnya umur simpan lebih lama, toleransi lebih luas, kondisi transportasi baru;
o Lingkungan biologis (yaitu perubahan penggunaan klinis).
Sifat yang perlu diperhatikan setelah ada perubahan material termasuk, (tetapi tidak terbatas):
o Komposisi kimia misalnya komposisi, kemurnian, profil yang dapat leaching;
o Sifat fisik misalnya morfologi, topografi;
o Sifat mekanik mis. Ketahanan aus, kekuatan;
o Biostabilitas, stabilitas lingkungan dan stabilitas kimia;
o Efek biologis dari sifat listrik dan emc.
Data karakterisasi kimia dapat digunakan dalam penilaian risiko untuk menilai kesetaraan (toksikologis) dari bahan yang diusulkan dengan bahan yang sudah ada secara klinis dengan jenis paparan klinis yang sama. Prinsip untuk menilai kesetaraan toksikologis dijelaskan dalam ISO 10993-18: 2005.
Praktik laboratorium yang baik
Setiap pengujian untuk mendukung evaluasi biologis diharapkan menjadi bagian integral dari sistem manajemen mutu produsen dan oleh karena itu pengujian harus sesuai dengan persyaratan yang sama untuk validasi dan keterlacakan seperti semua uji kendali mutu. Diperlukan jaminan bahwa kesimpulan tentang keselamatan yang menjadi dasar keputusan pengembangan dan pemasaran didasarkan dari data yang baik. Penilaian keamanan akan baik sesuai data pendukungnya juga baik. Oleh karena itu perlu untuk memverifikasi integritas ilmiah dari semua komponen penilaian. Kontrol sistem kualitas yang berlaku untuk pengujian non-klinis dikenal sebagai Praktik Laboratorium yang Baik (GLP). Studi GLP dilaksanakan untuk memenuhi standar kualitas yang ditetapkan di laboratorium yang diakreditasi. Biasanya studi akan dilakukan di bawah sistem mutu laboratorium yang sesuai dengan ISO / IEC 17025 atau standar yang setara.
Dokumentasi evaluasi biokompatibilitas
Dokumentasi untuk evaluasi biokompatibilitas harus mencakup, (sejauh memungkinkan dan diperlukan):
o Deskripsi umum alat kesehatan;
o Informasi kuantitatif tentang komposisi bahan / formulasi dan informasi kuantitatif atau kualitatif tentang karakteristik fisik untuk semua komponen alat kesehatan dengan kontak langsung atau tidak langsung;
o Deskripsi kondisi pemrosesan yang dapat menyebabkan kontaminan produksi;
o Tinjauan toksisitas yang tersedia dan data penggunaan sebelumnya yang relevan dengan setiap komponen alat kesehatan dengan kontak jaringan langsung atau tidak langsung;
o Laporan uji biologi;
o Penilaian data;
o Pernyataan yang mengkonfirmasi bahwa analisis risiko dan pengendalian risiko telah lengkap.
Informasi yang dikumpulkan harus dimasukkan dalam dokumentasi desain alat kesehatan sebagai bagian dari proses kontrol desain (ISO 13485: 2016, Klausul 7.3). Informasi ini juga harus menjadi bagian dari file manajemen risiko (ISO 14971: 2007). Studi non-klinis dan klinis adalah aspek verifikasi dan validasi desain, (ISO 13485: 2016, klausul 7.3.6 dan 7.3.7). Dokumen desain produk yang sesuai dengan kontrol desain ISO 13485 akan mencakup persyaratan input desain yang ditentukan dengan jelas (termasuk persyaratan keamanan biologis) dan catatan uji non-klinis, investigasi klinis, dan tinjauan desain yang memverifikasi bahwa alat kesehatan yang dirancang memenuhi persyaratan tersebut.
Bekasi, Oktober 2020
Referensi :
- ISO 10993 – 1 : 2018 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process. Fifth edition. 2018-08.
- ISO 13485:2016 Medical Devices – QMS – Requirements for regulatory purposes
- ISO 14971:2007 Medical devices — Application of risk management to medical devices
